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    異硒氰酸酯類化合物的合成及生物應用研究進展

    發表于:2021-02-20   作者:admin   來源:本站   點擊量:8041

    原文:Frieben E , Amin S , Sharma A K . Development of Isoselenocyanate Compounds' Syntheses and Biological Applications[J]. Journal of Medicinal Chemistry, 2019.
    翻譯:
    異硒氰酸酯類化合物的合成及生物應用研究進展
    摘要:隨著癌癥病例和癌癥相關死亡人數在未來幾年的上升,尋找預防或治療癌癥的方法已迫在眉睫。因此,食品衍生產品因其可得性、安全性和低成本而作為潛在的化學預防劑而受到關注。十字花科蔬菜中含硫硫甙的分解產物異硫氰酸酯對不同的人類癌癥具有潛在的抗癌和化學預防作用。此外,已知有機硒化合物具有化學預防和化療活性;此外,這些化合物是比其硫同位素更有效的抗癌劑。因此,異硫氰酸酯被修飾成異硒氰酸酯,與相應的硫類似物相比,異硒氰酸酯對癌細胞的細胞毒性更強。在此,綜述了異硒氰酸酯作為新型癌癥和其他疾病治療藥物的合成和發展,重點介紹了該類化合物在化學和計算方面的多樣化研究及其相關的生物學應用。
    簡介
    異硫氰酸酯(ISCs)的化學和生物學最近得到了發展,這是由于發現了合成它們的新方法,以及發現了它們對各種疾病,特別是癌癥的治療前景。癌癥是全球死亡的主要原因之一,2012年新增病例1410萬例,死亡820萬例。隨著人口的增長和老齡化,以及持續的生活方式行為,如不良的飲食、缺乏體育活動和吸煙,被認為會增加患癌癥的風險,這些數字預計會上升。到2030年,預計新病例和死亡人數將分別增至2170萬和1300萬。因此,癌癥是一個重大的健康問題,是社會的重大負擔;隨著預計的數字增長,迫切需要開發新的、有效的療法。
    硒是一種重要的微量元素,已被證明具有化學預防和化療活性。事實上,許多流行病學研究表明,硒的攝入與癌癥風險呈負相關(參見ref 3)。在三分之二的體內化學和病毒致癌研究中,發現補充硒可降低腫瘤發病率。此外,有機硒化合物已被證明可以抑制化學致癌的起始和起始后階段。在癌細胞中,硒化合物也表現出抗腫瘤、抗血管生成和促氧化活性。
    雖然潛在的抗癌作用機制是復雜的,并沒有完全了解,他們被認為與硒化合物的能力有關,能誘導DNA損傷,調節細胞周期,抑制細胞生長,誘導凋亡,并產生活性氧(ROS)。然而,硒化合物的生物學效應是物種形成和濃度依賴的。例如,營養預防癌癥(NPC),硒和維生素E預防癌癥試驗(SELECT)臨床試驗的相互矛盾的結果證明了物種依賴關系。盡管相同劑量的硒(200微克 /天),發現補充與富硒酵母減少癌癥發病率在全國人大的試驗中,在補充硒代蛋氨酸(SeMet),硒酵母的主要組成部分,導致沒有減少前列腺癌的發病率在選擇試驗。關于濃度依賴,膳食水平(55微克 /天)的硒化合物是預防各種癌癥的發展,而高硒濃度(> 350微克/天)可以致癌,基因毒性和細胞毒性。低劑量硒的化學預防作用通常歸因于化合物的能力作為一種抗氧化劑,控制細胞氧化還原狀態,防止氧化應激。相反,高劑量使化合物變得氧化還原活性強,對腫瘤細胞有細胞毒性,由于Warburg效應,腫瘤細胞中ROS水平升高,相應的ROS水平降低。此外,與健康對照組相比,患有黑色素瘤、乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、頭頸癌和胰腺癌的患者全血或血清中的硒水平也有所下降。因此,基于它們的雙重化學預防和化療作用,除了在癌癥患者中觀察到的硒缺乏外,有機硒化合物具有巨大的致癌潛力,近年來引起了新型硒化合物的合成和開發。特別是,目前最突出的一個例子是ISCs的發展,即天然異硫氰酸酯(ITCs)的硒同位素。

     近年來,食品因其可得性、安全性和低成本等特點,作為潛在的化學預防制劑而受到人們的關注。事實上,有很多流行病學研究表明,水果和蔬菜的攝入量與主要場所患癌癥的風險呈負相關。特別是,十字花科蔬菜的食用量與癌癥風險之間存在很強的負相關關系。十字花科蔬菜,如球芽甘藍、花椰菜、花椰菜、卷心菜和豆瓣菜,都富含硫甙類化合物。糖苷酸的生物活性分解產物,即ITCs和吲哚,是由液泡水解酶芥子酶的活性產生的。這些具有生物活性的化合物在許多體外和體內研究中已經顯示出對不同的人類癌癥具有大量的抗癌和化學預防活性。此外,ITCs已被證明與標準化療協同作用,以增強腫瘤消退。
    ITCs的抗癌作用很大程度上歸因于其改變解毒途徑的能力。ITCs已被證明可以抑制I期細胞色素P-450 (CYP)酶參與前致癌物的激活。此外,他們還誘導了II期酶,可以解毒I期酶產生的剩余親電代謝物。此外,通過轉錄刺激抗氧化酶和蛋白質,以及增強自由基清除特性,維生素c可以保護機體免受氧化應激。ITCs也證明了這一點抗腫瘤,抗血管生成和抗轉移活性。也就是說,它們已被證明可以抑制細胞周期進展,與巰基結合,產生ROS,并在人類癌癥中誘導細胞凋亡。此外,它們還能改變雌激素的代謝,下調雌激素受體,調節絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)的信號傳導和蛋白激酶C (PKC),抑制組蛋白去乙?;?HDAC),調節細胞核的活化因子k B (NF-κB) NF-E2 p45相關因子2 (Nrf2)和信號傳感器和轉錄激活3 (STAT3),并有選擇地耗盡p53突變。然而,在不同p53狀態(野生型、突變型、敲除型)的細胞中,研究了ITCs的抗癌活性,表明其抗癌作用是p53依賴還是p53獨立尚不清楚。
    先前的研究表明,ITCs的活性隨著其化學成分的變化而變化。例如,高親脂性或增加ITCs的烷基鏈長度已被證明能夠增強抑制4-(甲基亞硝胺)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮(NNK)誘導的A/J小鼠的肺癌生成。在頭頸部鱗癌中,隨著ITC烷基鏈長度的增加,其效價也增加。相比之下,其他結構-活性關系(SAR)研究報道烷基鏈長度影響但不直接與抑制效力相對應,最佳鏈長隨癌癥類型的不同而不同。盡管有這些發現,ITCs已被證明對癌細胞有優先的細胞毒性。特別是異硫氰酸苯乙酯(PEITC)不僅表現出較高的選擇性,相對于非惡性卵巢上皮細胞系(T72),其選擇性指數(SI)為3.9,但其選擇性也高于順鉑(SI = 1.0)。
    因此,所建立的化學預防效應使得ITCs成為結構優化的先導化合物。在觀察的基礎上發現較多硒化合物在癌癥預防方面比它們的硫類似物活躍,以及大量的證據支持有機硒化合物用于治療和預防癌癥,非典以異硫氰酸鹽為研究對象,用異硫氰酸鹽的等容硒代替硫,制備了新型異硒硫氰酸鹽。與相應的腫瘤細胞相比,這些新的腫瘤細胞對癌細胞有更強的細胞毒性。鑒于這些非典型肺炎,本研究的目的是探討ISCs作為潛在的化療和化學預防藥物的用途。特別地,我們總結了近年來在黑素瘤、肺癌、結腸癌、肝癌、前列腺癌和乳腺癌以及其他疾病的合成和發展方面的進展,以及在其他化學領域的應用。

    異硒氰酸酯的化學
    化學上,ISCs是什么?首先,ISCs是各種有機硒化合物(如雜環化合物、硒代氨基甲酸鹽和硒代脲類化合物)的前體和必要中間體,它們都具有生物活性。除了作為具有生物活性的化合物的前體外,isc還被研究和用于許多化學學科的各種應用(例如,,有機,計算,理論,無機,有機金屬,和聚合物化學),這將是重點和討論在下面的小節。
    ISCs的制備方法和相關的挑戰。
    傳統上,有機異氰酸酯是通過在氯仿或四氫呋喃(THF)中直接添加元素硒來合成的(圖1)。盡管這種方法提供中等到高產量的異氰酸酯,盡管元素硒比其它硒試劑更便宜,該方法的一個缺點是異氰化物的毒性和極刺鼻的氣味。此外,合成所需的異氰酸酯起始物質可能需要苛刻、激烈的條件,這可能會改變分子中其他敏感的功能。在三乙胺存在的情況下,使用前體胺、CSe2和HgCl2合成了ISCs(圖1)。合成的ISC和胺-氯化汞加合物導致副產物如硒脲、碳二亞胺或異氰化物的形成,這可能使產物的分離和純化變得復雜。
    雖然可以使用其他方法來獲得ISCs,但它們的應用范圍有限。這些替代方法包括硒化的異氰酸酯反應磷(V)(圖1),反應的硒化鈉N-arylcarbimidic二氯化(圖2),以及光化學重排硒氰酸酯(圖1)。ISCs也被一鍋法環加成合成,通過腈氧化物與硒代酰胺的反應(圖2)。
    此外,?;惽杷狨ブ苯佑甚B群臀杷徕浐铣?圖2)。事實上,三苯基甲基異氰酸酯最初被描述為一種硒氰酸酯,但后來發現是一種異氰酸酯。以同樣的方法制備了咪唑基ISCs,并以咪唑基氯作為起始反應物(圖2)。
    Barton等人開發了一種方便的一鍋法制備高產ISCs。本方法以甲苯中相應的甲酰胺為原料制備ISCs;福爾酰胺在硒元素和Et3N等堿基存在的情況下與光氣進行脫水(圖3)。此后,其他研究人員對該方法進行了改進,以防止中間化合物聚合并提高產量。這樣的修改包括了用低危險性的三光氣取代了高毒性的光氣,以及使用二氯甲烷代替甲苯(圖3),作為反應回流溫度較低被認為導致更少的聚合。這些修飾已被證明能成功地生成新的苯基烷基異硫氰酸酯、芳基異硫氰酸酯和糖基異硫氰酸酯,且產率較高。該方法的另一個變化涉及到甲酰胺與碳酸二(三氯甲基)和硒的反應(圖3)。
    近年來,Zakrzewski等人提出了一種合成ISCs的新方法,該方法涉及一種在強堿性條件下操作的雙相水/有機體系。特別是,當Se加入到各種異氰化物或相應的胺中(圖1),在相轉移條件下(50% NaOH, CH2Cl2,銨鹽Aliquat 336)可以形成ISCs。上述ISCs合成方法的概述見圖1 - 3。
    這些研究表明,合成異硫氰酸酯的方法仍在發展中,因為異硫氰酸酯是各種合成異硒氰酸酯的有用原料或中間體硒有機化合物。除了前面提到的ISC合成方法的注意事項外,還可能出現其他有關ISC穩定性的問題。例如,HNCSe在水溶液中不穩定,在氣相中不穩定,在低溫惰性基體中的寬帶紫外線照射下不穩定,迅速分解為氰化氫和硒。其他ISC對陽光很敏感,可以分解釋放硒元素。此外,雖然ISC基團已經成功地與過渡金屬配合物結合,但ISC基團在與金屬配合物結合后,通過失去硒,也被證明可以快速分解。因此,這些穩定性挑戰進一步加強了對更新、更簡單、更安全的ISC合成方法的需求。
    ISCs在化學其他領域的應用。
    已知ISCs是含有- NHC(Se) -單位的有機硒化合物的前體,而- NHC(Se) -單位經過脫質子作用后可作為金屬的單陰離子Se -配體。因此,在配位化學中對ISC類化合物作為前體化合物進行了研究,可用于制備各種金屬配合物的配體。例如,Ben Dahman Andaloussi等人使用更安全的方法從三甲基氯和硒氰酸鉀中制備了三甲基ISC??疾炝巳谆惲蚯杷狨ブ苽涔δ芑袡C硅化合物的反應性和能力;研究發現,三甲基異硫氰酸酯與初級胺反應生成硒脲衍生物,與肼反應生成三甲基硒脲。然后,硒酰脲與水楊醛發生縮合反應,以合理的收率得到亞胺。
    除了作為金屬配合物配體的前體外,由于ISC陰離子具有很強的配位能力,ISC本身也被用作各種金屬配合物中末端或橋聯配體的組成部分。雖然ISC基團已成功地與許多過渡金屬配合物結合,但也發現ISC基團在與金屬配合物結合后,通過失去Se而迅速分解。有趣的是,這種不穩定性只在配位的ISCs中發現,不會自由分解形成氰化物。
    鄭等人對不同含雙(ITC)或雙(ISC)配體的鐵(II)配合物的熱自旋交叉(SCO)行為、過渡溫度和SCO的協同性進行了比較。發現有幾個ISC類似物與相應的ITC類似物具有相似的結構和分子結構。ISC離子(II)配合物的SCO轉變溫度高于相應的ITC鐵(II)配合物。對于某些ISC配體,在鐵(II)配合物晶體結構中的分子間氮-氫-硒鍵的存在對提高SCO的協同性具有重要作用。
    其他的工作已經證明ISC或ITC陰離子加入到含有一維微孔的鎳(II)配位聚合物框架中。由于微孔客體分子(如水、甲醇、乙醇等)的羥基可以作為氫鍵受體與S或Se相互作用,這些配位聚合物具有相似的電負性但不同的范德華半徑,因此對其多孔性進行了比較。拉曼光譜分析、紅外光譜分析、x射線衍射和熱重分析表明,雖然硒和客體分子之間形成了氫鍵網絡,但用硒取代硫對微孔的大小、形狀、體積和解吸行為的影響較小在鎳(II)配位聚合物的骨架中。
    以ISCs為中間體的合成方法也被用來開發新的多組分聚合反應(MCPs),用于合成高級順序調節聚合物。從這些方法中產生的硒大分子可能在開發用于高級成像的新生物材料或材料方面具有應用價值。最近的工作已經證明了元素硒引入聚合物鏈。特別是以元素硒為單體,合成了一種新型聚硒脲類聚合物。在MCP反應中,元素Se與烷基異氰酸酯原位反應生成ISCs,再與胺類單體反應生成連接基元。結果表明,該方法在室溫和大氣條件下反應速度快,原子經濟性達到100%。
    ISCs的理論和計算研究
    ISCs已在許多理論研究中被用作中心焦點或更好地理解其他各種物理現象的手段。例如,研究了異氰酸鹽、尿素和含有各種硫(氧(O)、硫(S)或硒)的酰胺的電子離域,以解釋C - N旋轉勢壘和N-反轉勢壘的趨勢。在異氰酸鹽中,從頭算分子軌道(MO)和密度泛函理論(DFT)的計算表明,C - N的部分雙鍵性質和電子離域性按O < S < Se的順序增加。ISCs具有最大的部分雙鍵性質和電子離域性。自然鍵軌道(NBO)分析表明,所觀察到的電子離域趨勢與硫原子的電負性無關。相反,軌道相互作用形成了觀測趨勢的基礎:參與離域的相互作用軌道之間的能量差越小,共振越強。
    除了電子離域之外,我們還利用動態核磁共振波譜和DFT研究了環戊二烯異氰酸酯、異氰酸酯和異碲氰酸酯的重排能力。而五苯基環戊二烯基異氰酸酯和五苯基環戊二烯基ITC仍保留結構剛性, 五苯基環戊二烯基 ISC經歷了一個可逆的hetero-Cope重排,產生一個異構硒氰酸酯,硒氰基基團經歷了低能量1,5-遷移沿著環戊二烯環的周長變化。異氰酸酯型和ITC型未重排的原因是其熱力學穩定性優于相應的異氰酸酯型和硫氰酸酯型。相反,異構ISC和硒氰酸酯能量近似,因為次級軌道之間的相互作用的π-電子環戊二烯環和硒的p-z軌道,它允許發生重排。根據這一發現,五苯基環戊二烯基ISC基團3,3-移位的活化勢壘比未取代的ISC低7.6千卡每摩爾,這是由于電子密度在苯基取代形式中有更好的定位。
    Trujillo等人使用DFT方法研究了鹵素(F、Cl、Br)和甲基取代基對硒氰酸鹽和異氰酸酯結合和穩定性的影響。鹵代硒氰酸鹽比鹵代異氰酸鹽更穩定,而甲基化異氰酸鹽比甲基化硒氰酸鹽更穩定。這些觀察結果歸因于鍵合行為。即,硒-鹵素鍵(F、Cl、Br)具有較強的離子性,鍵的離解能比硒與甲基結合時大,而后者具有共價鍵性,鍵的離解能較弱。此外,氮-甲基鍵比氮-鹵素(F, Cl,Br)鍵更強,具有更大的離解能。甲基化形式的CN鍵保留了三鍵性質,而鹵素衍生物的CN鍵則減弱并表現出雙鍵性質。此外,隨著ISC的鹵化,在鍵臨界點(BCP)的電子密度降低,這意味著當從硒氰酸酯異構體轉變為ISC時,系統發生了更大的失穩;這一結果與ISC的甲基化形成對比,在CNBCP上可以看到更大的電子密度。
    光譜和計算方法也被用來研究振動和旋轉,并闡明異硒氰酸酯基團在不同ISCs中的旋轉構象。例如,異硒氰酸HNCSe在水溶液中不穩定,迅速分解為氰化氫和硒,因此必須用間接方法測定其理化性質。氣體HNCSe的振動和旋轉光譜的比較表明,異氰酸不屬于剛性、彎曲的分子,而屬于準線性化合物。
    以甲基異硫氰酸酯為例,其表征在不同的研究中存在差異。富蘭克林等人的紅外研究表明,甲基ISC的甲基群具有基本的自由內旋。在另一項研究中,發現甲基異硫氰酸酯的微波波譜適合剛性轉子,與異氰酸甲酯和ITC的近似相反,后者不符合半剛性轉子近似。假設NCSe原子間鍵的線性關系,計算出CNC鍵的角度為157°。這一發現與其他測量HNC−X、CNC−X或C2H5−X鍵角的研究一致,其中鍵角隨著X = O < X = S < X = Se而增加。
    相反,對甲基異硫氰酸酯的微波波譜的重新研究表明,甲基異硫氰酸酯與非剛性、準對稱的頂分子相一致。計算得到的數控彎曲振動勢函數是非調和的,數控鍵合角為161.3°。對基態能量和線性障礙的解析表明,基態能量高于線性障礙。此外,發現數控彎曲模式的第一振動激發態的能量高于地面振動態。
    因為有相對較少的氣態ISC文獻報道, Møllendal等人合成乙烯基ISC及其MW光譜研究,完成結合量子力學計算。以往的微波研究表明,乙烯基異氰酸酯可以作為共面或反平面的共面,而乙烯基ITC僅作為反平面旋轉劑存在。而乙烯ISC一直在預測存在基團或反圍平面形式,四種不同的量子計算方法使用Møllendal等人都預測,數控債券的乙烯ISC 反圍平面形式存在。通過對數控彎曲振動勢函數的計算,發現了極低和非諧極低的平面內彎曲振動以及極多變的離心畸變常量?;谶@些觀察之前,除了計算數控鍵角從151到170°(取決于量子化學的計算方法),這些特征研究結果表明,乙烯ISC應該歸類為有擬線性CNCSe原子鏈接而不是剛性的,彎曲反圍平面形式。
    最近,人們利用紫外光電子能譜和量子化學計算對各種不飽和或偽不飽和isc(乙烯基、2-丙烯基和環丙基isc)的物理化學性質進行了研究,以確定NCSe與不飽和基團之間的相互作用。并對相應的不飽和異氰酸酯和ITC進行了比較。通過對第一電離能的分析和比較,揭示了原子影響IE和最高占有分子軌道(HOMO)能量。即,與乙烯基異氰酸酯相比,乙烯基ITC和乙烯基ISC的IE值降低,HOMO能量增加,說明p-軌道貢獻很重要,并起到減弱作用,乙烯基取代基與- NCX (X = S, Se, O)基的相互作用強度,以及降低乙烯基ITC和乙烯基ISC的第一IE。環丙基類似物也有類似的效果。特別是對于異氰酸環丙酯,由于氧原子的作用,其IE值明顯高于相應的S或Se類似物。因此,這些結果表明,ITCs和ISCs之間的相互作用較弱,與異氰酸鹽相比,其不飽和組分和- NCX結構。此外,在烯丙基不飽和結構中,用S或Se取代- NCX中的氧原子會導致HOMO的建立。只有在異氰酸烯丙酯的情況下,異氰酸酯基團之間的相互作用并觀察到烯丙基,作者由此得出結論,必須考慮兩個不相互作用的官能團。

    異硒氰酸酯在癌癥和其他疾病中的應用
    除了有許多有用的化學應用外,一些isc也被證明具有強大的生物活性。ISC化合物已被證明對幾種疾病類型有效;它們作為抗癌藥物的應用已被廣泛認可。這些化合物的生物活性將在以下章節中根據它們有效的疾病進行強調。
    癌癥。在過去的十年中,研究已經顯示出各種各樣的ISCs對癌癥的有效預防和治療作用。體外和體內模型均顯示,與相應的ITCs相比,ISCs對癌細胞的細胞毒性更大。此外,這種巨大的治療潛力已被證明在各種不同的癌癥,如黑色素瘤,肺癌,肝癌等等。
    黑素瘤。幾種不同的isc已被證明對黑色素瘤模型有效。Sharma等人比較了苯基烷基ISCs的生物活性,其中苯基環和ISC片斷之間的烷基鏈長度不同。這些化合物包括芐基異硒氰酸酯(ISC-1)、苯乙基異硒氰酸酯(ISC-2)、苯基-丁基異硒氰酸酯(ISC-4)、苯己基異硒氰酸酯(ISC-6)。在體內和體外的抗癌效果,化合物的穩定性隨烷基鏈長度的增加而增加。具有4-和6-碳鏈長度的ISC-4和ISC-6被認為是最有效的化合物。因此,Sharma等人后來證明,ISC-4和ISC-6(表1)在降低UACC 903、1205 Lu、WM115黑色素瘤細胞的存活率方面比它們對應的ITCs,即異硫氰酸苯丁酯(PBITC)和異硫氰酸苯己酯(PHITC)更有效。他們也被發現在降低細胞活力方面比苯己基硒酸鹽更有效(PHSC)或Akt抑制劑API-2。此外,黑素瘤細胞對ISC-4比正常的人成纖維細胞更敏感,這表明這些化合物可能對癌細胞有選擇性。進一步的分析還表明,在體內外,ISC-4和ISC-6抑制Akt3信號,這一信號通路激活了約70%的黑色素瘤,并參與減少黑色素瘤細胞凋亡。這可以通過Akt和Akt底物40kda (phospho-PRAS40)中富含磷脯氨酸的Akt底物的減少得到證明。此外,無論是在體外還是在移植瘤模型中,ISC-4和ISC-6不僅抑制Akt信號通路,而且在低于相應的ITCs的劑量下誘導細胞凋亡。ISC-4后來被選作進一步研究,而不是ISC-6,因為它被認為更像藥物,具有良好的LogP值(cLogP 4.4)和分子量(MW = 238),這符合利平斯基關于藥物相似性的“五法則”。相比之下,ISC-6親脂性更強,LogP值較低(cLogP 5.5)。
    因此,基于這些發現,我們的小組試圖闡明ISC-4對早期黑素細胞病變和正常皮膚細胞的影響。我們證明,與正常黑素細胞相比,ISC-4在誘導來自放射狀生長階段的黑素細胞病變細胞和晚期黑素瘤細胞的細胞毒性方面是2- 5倍。ISC-4可降低Akt3活性,誘導黑色素細胞病變細胞和晚期黑色素瘤細胞凋亡。此外,在沒有全身毒性的情況下,在裸鼠身上局部應用ISC-4可使腫瘤體積縮小77%。同樣,系統給予ISC-4可忽略器官相關毒性,提示ISC-4可能是治療黑色素瘤的一種可行的治療方法,且無明顯的脫靶效應。
    通過萘酰亞胺基取代苯環生成雙拓撲異構體-萘酰亞胺異硒氰酸酯(NISC),進一步優化了苯基烷基異氰酸酯II和Akt通路抑制劑。在米托萘胺的認識基礎上,一個萘酰亞胺類似物和強有力的拓撲異構酶-IIα(Topo-IIα)抑制劑, 臨床試驗失敗了,由于系統性毒性相關的問題,我們的研究小組進行了SAR最初修改和了解ITL類似物的功能獲得不同烷基鏈長度NITC類似物。因為ITC被證明可以減少與之相關的全身毒性問題, ITC組進一步取代ISC根是在上述研究的基礎上,為了或得一個更安全,雙重Topo-IIα/ Akt抑制劑。
    在類似物中,具有異硒氰酸酯功能的NISC-6通過6碳烷基鏈與萘酰亞胺連接(表1),被確定為先導化合物。它在野生型(WT)和BRAF V600E突變型黑素瘤細胞系中同樣有效,與其他類似物相比,48和72小時時細胞毒性最強。此外,盡管NISC-6在細胞毒性方面不如米托那非,但與米托那非不同的是,它對癌細胞的選擇性超過了正常人類皮膚成纖維細胞(nHDF)。更一步說,硅分子對接,進一步結合體外研究,不僅表明NISC-6融入一種蛋白激酶的活性部位和拓撲酶-IIα,但也表明Topo-IIα活動抑制,以及一種蛋白激酶的磷酸化。此外,NISC-6引起的細胞死亡被發現是由于細胞凋亡的誘導。腫瘤生長在異種移植小鼠模型中,與經藥物治療的小鼠相比,黑素瘤被抑制了約69%,且未觀察到明顯的全身毒性跡象。因此,腫瘤抑制數據結合體外研究表明,NISC-6是一種可耐受的雙作用治療藥物,具有治療黑色素瘤的潛力。
    肺癌。目前,已有兩篇關于肺癌中ISCs的報道。在A/J小鼠體內的研究,基于已知的肺癌中ITCs的化學預防特性,評估了ISC-4的化學預防潛力。給藥單劑量的ISC-4導致血清、肝臟和肺硒水平隨時間的增加而升高,表明ISC-4在小鼠體內具有口服生物利用度。ISC-4通過抑制I期酶和誘導II期酶,調節肝臟和肺組織中I期(cyp450)和II期代謝酶的相對mRNA表達和活性水平。此外,在喂食含有ISC-4的小鼠中,使用煙草特異性前致癌物NNK處理后,觀察到肝臟甲基DNA加合物的形成減少和抑制。因此,這些研究表明,ISC-4可能是一種合適的肺癌化學預防劑,因為它具有抑制致癌物代謝和增加解毒的抗啟動作用。
    隨后的體外的SAR結果比較了不同苯基烷基ISCs對增加烷基鏈長度的作用(ISC-1、ISC-2、ISC-4、ISC-6;圖5)在A549肺腺癌細胞中,與相應的苯烷基ITCs。與其他類型癌癥的研究相比,ISCs在誘導癌細胞死亡方面比相應的ITCs更有效。Crampsie等人發現,雖然ITCs和ISCs都消耗了還原型谷胱甘肽(GSH),但ISCs比ITCs更快地完成了消耗。相比之下,ITCs的耗竭對GSH的降低作用大于ISCs。此外,與ITC類似物相比,ISCs表現出更強的氧化還原循環能力和誘導ROS水平。有趣的是,只有ITCs能誘導細胞周期阻滯,意味著細胞內的目標在S-和se -取代的類似物之間是不同的。
    結腸癌。在幾種不同的結腸癌細胞系中,ISC-4以劑量依賴的方式有效地抑制細胞生長。在HT-29結腸癌細胞中,發現ISC-4比其相應的硫類似物(PBITC)以及商業上可用的Akt抑制劑API-2更有效。在結腸癌的異種移植模型中,ISC-4降低了腫瘤的生長速度,但沒有明顯的全身毒性。腫瘤組織分析顯示,ISC-4組小鼠中Akt1、前列腺凋亡反應蛋白-4 (Par-4)和磷酸化akt水平均下調。添加5-氟尿嘧啶(5-FU)治療標準可增強ISC-4引起的生長抑制。此外,隨著腫瘤抑制蛋白Par-4的加入,腫瘤生長進一步減慢。
    在另一項研究中,我們評估了ISC-4的協同能力。為了觀察ISC-4是否可以改善結腸癌的療效,我們單獨比較了ISC-4在RKO和SW480細胞中的活性,或者將其與19種FDA批準的抗癌療法聯合使用。在這些組合中,發現ISC-4與西妥昔單抗的組合具有協同作用。特別是,這種協同作用只在RKO細胞系中觀察到,其中包含野生型KRAS:這一發現與野生型KRAS對西妥昔單抗療效的要求是一致的。因此,在野生型KRAS細胞系中,ISC-4和西妥昔單抗協同抑制細胞增殖,其作用依賴于ISC-4的劑量,但獨立于西妥昔單抗。同樣,這種效應與磷酸化akt水平的降低和凋亡的增加有關。此外,在5- FU耐藥結腸癌模型中,發現ISC-4和西妥昔單抗的協同作用在體內外均被保留。此外,體內研究表明,藥物的組合是可耐受的,不會造成任何明顯的毒性??偟膩碚f,這些報道表明ISC-4有可能作為結腸癌治療藥物,既可以作為單一藥物,也可以與化療聯合使用。
    肝癌。ITC,即蘿卜硫素(SFN),是Nrf2/抗氧化反應元件(ARE)信號通路最有效的誘導因子之一。在完全發展的癌癥中,然而,Nrf2激活是一把雙刃劍,因為Nrf2激活調節參與抗癌藥物解毒的通路,可能導致癌癥細胞耐藥。sfn介導的這一途徑導致GSH生物合成酶如限速谷氨酸半胱氨酸連接酶(GCLc)和II期解毒酶的上調。因為增強谷胱甘肽及其感應SFN的化學預防,扮演著重要的角色,由于已知化學預防 Se化合物的影響等, 假設ITC部分的硫原子與硒的替代可能使硫代嘌呤異硒氰酸酯(SFN-isoSe)(表1)具有更強的誘導ARE信號和Nrf2的能力。這一假設首先在HepG2中進行了6小時的藥物治療。而生存能力并不影響復合劑在或低于10μM,觀察對細胞生存能力減少50%在SNF-isoSe的濃度為20μM時。結論是在6小時的藥物暴露后,ISCs比ITCs更有效地降低細胞活力。也就是說,HepG2細胞的活力降低到對照組的0、14和0%,分別對應于sfn -異硒、苯乙基異硒氰酸酯(PEISC,或ISC-2)和苯乙基異硒氰酸酯(BISC,或ISC-1)。
    類似于可行性研究,ARE誘導效應是相同的在SFN和SFN-isoSe之間,當劑量為0,5和10微摩爾時。在20μM劑量時, 由SFN-isoSe誘導熒光素酶活動水平是SFN的兩倍多。與對照化合物PEISC和BISC不同,對于SFN-isoSe, ARE的增加和細胞活力的降低是劑量依賴性的。
    在非癌小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)中,無論濃度如何,SFN- isoSe誘導的核Nrf2水平也高于SFN。在MEFs中進一步的實驗表明,SFN-isoSe誘導GSH的能力是依賴于Nrf2,與SFN相反,SFN顯示谷胱甘肽耗竭。綜上所述,這些發現表明,SFN-isoSe提高核Nrf2導致GSH酶(如GCLc)的上調,最終導致GSH水平升高。SFN- isoSe誘導GSH和SFN消耗GSH也表明,SFN- isoSe對MEFs的毒性小于SFN。因此,這些結果,與SFN- isose比SFN賦予癌細胞更大的細胞毒性相結合,表明SFN- isoSe可能是一種潛在的化學預防劑。
    前列腺癌。Wu等人之前已經證明了ISC-4對其他類型癌癥的療效,他們研究了ISC-4對前列腺癌的影響。ISC-4在降低LNCaP細胞活力和誘導方面的作用是相應S類似物PBITC的4倍。與早期報道的結腸癌和黑色素瘤的研究結果相反,ISC-4并沒有抑制Akt的磷酸化,這說明在LNCaP前列腺癌細胞的細胞毒性機制中,Akt的抑制并不是導致ISC-4磷酸化的原因。相反,ISC-4在轉錄后可降低雄激素受體(AR)和前列腺特異性抗原(PSA)水平,與細胞凋亡無關。
    其他實驗表明,ISC-4誘導ROS,通過激活p53信號,不僅抑制AR/PSA,而且促進細胞凋亡。特別是p53上調凋亡調節劑(PUMA)-Bax (bcl -2相關的X蛋白)的固有凋亡級聯反應被激活。p53的缺失導致了凋亡的衰減,這一效應與ISC-4對AR/PSA的影響以及p53下游靶點的下調無關,也能減弱isc -4介導的細胞凋亡。
    乳腺癌。Cierpia?等人合成一系列有機氟ISC蘿卜硫素類似物與不同的化學成分,并比較他們的抗癌活動相對于ITC蘿卜硫素。由于SFN已知可誘導乳腺癌細胞周期阻滯和細胞死亡,因此在不同的乳腺癌細胞系中篩選了類似物。通過幾項測試,發現新的類似物相對于SFN,對癌細胞生長有更強的選擇性抑制作用。
    在各種類似物中,4-異氰基-1-丁基4 ' -氟代酶亞砜(化合物8i)(表1)被認為是潛在的先導化合物。盡管它在兩種被測試的乳腺癌細胞系(MDA-MB-231和MCF7)中都有效力,但它對與激素無關、三陰性的MDA-MB-231細胞選擇性最強。MDA-MB-231細胞是一種侵襲性乳腺癌的模型,對傳統的、靶向的或基于激素的療法無效。此外,化合物8i對癌細胞總體上具有選擇性:在正常細胞系中,化合物8i的毒性比SFN小,在癌細胞中,化合物8i的細胞毒性比SFN更強。
    傳染病瘧疾。Nieves等人合成了幾種基于(−)-8,15-二異氰酸酯-11(20)-親和素的結構的化合物,親和素是一種已知的具有有效的抗瘧疾和抗細菌作用的代謝物,從海洋海綿Svenzea flava中分離得到。之前SAR研究表明,異氰酸酯的功能是生物活性所必需的,其位置對活性也很重要。記住這一點,根據觀察海綿狀異氰酸酯-、ITC-和甲酰胺-二萜類化合物也具有生物活性,其新型的二萜類化合物在不同的位置加入了ISCs和ITCs作為潛在的藥效基團來測試。在兩個不同的惡性瘧原蟲瘧原蟲系(氯喹-)中類似物的篩選表明敏感的3D7和耐藥的Dd2)顯示所有的ISC類似物都表現出亞微摩爾的抗瘧原蟲活性。這些混合的化合物,化合物5(表1),其中包含兩個ISC,比標準更強有力的藥物氯喹Dd2 (IC 50 0.0066μM相比0.0519μM)。此外,它對耐藥株表現出更大的選擇性,與氯喹(SI =4518)相比,具有更高的選擇性指數值(SI = 7356)。
    肺結核。在上一節所述的同一研究中,Nieves等人也篩選了他們的ITC-和ISC-amphilectane二萜來對抗Mtb h37 Rv,以闡明最低抑制濃度(MIC)。經isc功能化的雜化化合物MIC值最低;特別是,混合化合物5和6的最低抑制濃度為 3.9和2.1μM。相比之下,ITC-功能化的 amphilectane二萜有更低的MIC,從26.8到99.1μM。此外,在雜種化合物5和6中,化合物6被認為是最有效、最具選擇性的,這一發現,與ITC -雜交類似物的數據相結合,再次表明硒在這些化合物的選擇性和強大的細胞毒性中發揮作用。

    利什曼病。由于硒化合物和抗腫瘤藥物均表現出利什曼殺菌活性,因此,我們研究了ISC衍生物在大利什曼原蟲和亞馬遜利什曼原蟲原體和胞內無利什曼原蟲形態中的抗增殖活性。在檢測的類似物中,發現NISC-6具有抑制利什曼原蟲原核細胞增殖的作用,其納米范圍的IC 50值是參考藥物兩性霉素B的3倍(兩性B)。此外,NISC-6的選擇性指數最高(SI = 416.7),幾乎是參考藥物的10倍。雖然L. amazonensis對Ampho B和NISC-6的敏感性較低,但NISC-6的SI (SI = 41.7)仍然是Ampho B的2倍(SI = 20.5)。NISC-6也被證明能引起細胞周期阻滯,證據是復制相關基因如增殖細胞核抗原(PCNA)、拓撲異構酶-2 (TOP2)和小染色體維持復合體4 (MCM4)的mRNA水平下降。此外,與未處理的細胞相比,NISC-6處理導致G1期寄生細胞數量增加,S期減少(表1)。
    結論和觀點
    從前面幾節可以明顯看出,ISCs在一些化學學科中顯示出了很大的應用潛力,如理論、計算、有機金屬、聚合物和無機化學(圖4)。
    然而,在這些用途中,由于缺乏有效的、長期的治療以及預期的癌癥病例和死亡的增加,作為抗癌劑的應用尤其令人感興趣。此外,所述的研究表明,ISCs是有效和有效的抗癌和化學預防劑,在大多數情況下比相應的ITCs更有效。
    通過增加與苯基烷基異氰酸酯(ISC-1、ISC-2、ISC-4、ISC-6)的烷基鏈長度,橋接苯基環和ISC片斷,增加了體外和體內的生長抑制力(圖5)。這一發現與以往各種苯基烷基ITCs的體外研究結果相似,即隨著烷基鏈長度增加至8個碳,其效價增加,但與體內研究不同,在體內研究中,烷基鏈長度增加并不對應體內更強的腫瘤抑制作用。重要的是,在isc研究中,觀察到對照硒代半胱氨酸缺乏療效,這表明單硒并不是iscs增強生長抑制作用的原因,而是isc結構與硒的結合。還推斷,較長的烷基鏈長度可能有助于ISC或ITC基團與酶活性所需的關鍵殘基的接觸和結合。
    然而,在NISC類似物的情況下,增加的烷基鏈長度并不總是對應更強的生物活性,盡管確定NISC-6是與6碳烷基鏈(測試中最長的烷基鏈)最有效的化合物。這與相應的硫類似物形成對比,硫類似物中增加的烷基鏈長度增加了效價。此外,不像硫類似物NNITC-2,其中硝基取代萘酰亞胺環系與未被取代的nnc -2相比,NNISC-2的細胞毒性較低,表明在Se類似物的情況下,硝基取代是不利的(圖5)。
    對于SFN的有機氟ISC類似物,硫原子的氧化,當與4-氟苯環和亞砜基團之間的亞甲基基團結合時,發現增加了抗癌效能。此外,增加硫基官能團和ISC片斷之間的烷基鏈長度(從4個碳到5個碳)會導致對正常細胞系的細胞毒性增加,從而降低化合物的癌細胞選擇性(圖5)。
    根據對這些SARs的觀察,可以得出結論:氧化態、環取代和烷基鏈長度對ISCs的效能和效能有影響。同樣,這些因素都有助于這些化合物的藥物相似性,這是一個必須考慮的性質,以優化和提高這些化合物作為潛在的抗癌療法和化學預防劑。因此,在上述的一些SAR研究中已經考慮了藥物相似性。例如,計算分析表明,NISC-6符合Lipinski’s Rule 5的原則,其計算的拓撲極性表面積預測具有較高的口服生物利用度。此外,使用苯基烷基ISCs, Sharma等人注意到在苯環和ISC之間增加烷基鏈的長度的功能增加了ITCs和ISCs的親脂性和CLogP值,但對ISCs的親脂性和CLogP值的影響更大。隨著烷基鏈長度的增加,化合物應能更容易、更有效地擴散到細胞內。雖然ISC-4和ISC-6同樣有效,但只有ISC-4的CLogP符合Lipinski的五項規則。因此,這一知識,以及已知的誘導食道癌變的大鼠由于PHITC的高親脂性使ISC-6成為不太適合的抗癌和/或化學預防劑。
    因此,這些觀點又回到了另一個重要的問題:為什么要使用硒?硫和硒是元素周期表上同一家族的兩個成員,它們的氧化態相同,這兩種元素之間有什么不同之處,使得它們具有更強的抗癌功效和效力?SARs表明,在體內外,ISCs比ITCs具有更強的活性,并具有更強的親脂性。也許這些生物活動的差異可以根據它們的原子和電子特性而不是僅僅根據它們的分子特性來解釋。雖然已知S和Se具有相似的電負性值,但它們的原子、離子和范德華半徑以及它們的氫鍵能力不同。與S相比,Se具有更大的原子、離子和范德瓦爾斯半徑,Se原子上的電荷更分散,這削弱了分子間的相互作用。硒有一個比硫更強的π-bonding,此外,雖然S有時被認為是氫鍵的受體,與Se的氫鍵可以忽略不計。也許,當整個分子與相應的靶蛋白相互作用時,這兩種元素之間的細微差別組合在一起,就可以解釋所觀察到的抗癌功效和效力的差異。
    如前所述,Crampsie等人試圖從生物學機制上闡明苯烷基ITCs與ISCs中S和Se的區別。擬一階動力學實驗表明,無論是ITCs還是ISCs,與GSH的反應速率均隨烷基鏈長度的增加而降低。雖然ISCs的反應速度比ITCs快,但在S和Se類似物之間,GSH的平衡濃度沒有顯著差異。在肺癌細胞中,GSH在ISCs中消耗得更快,但在ITCs中,總消耗更大。也許ISCs更強的反應性可以歸因于Se的價電子比硫更不穩定,因為它的C=Se鍵不如C=S穩定,使得它對巰基親核試劑的反應更強烈。
    與報道的ITCs相似,ISC化合物與親核試劑的反應活性表明它們在體內系統的整體穩定性較差,從而影響了它們的類藥物特性。由于ITC功能的親電性,天然ITC SFN的半衰期僅為1.77±0.13 h。然而,由于硫醇共軛代謝物ISC和ITC的化合物,與蛋白質反應形成硫醇(如谷胱甘肽、半胱氨酸和防治作用)或在硫醇尿酸形成通路,也被證明是有效的抗癌藥物,這些化合物可以一起持續比較久活性代謝物,從而導致異硫氰酸酯和ISC的功效。然而,可以通過創造更穩定的水溶性前藥來克服穩定性差的限制,如Jiang等人最近報道的,SFN將在未來創造臨床相關的ISC候選藥物。
    此外,ISCs的氧化還原循環生成ROS的效率更高,范圍也更廣,這與−SeH的氧化還原循環和反應活性高于−SH的事實一致。因此,這些數據表明,ISCs和ITCs的細胞毒性作用與巰基相互作用有關。尤其是isc,增強細胞毒性效應被認為是由于谷胱甘肽耗竭和氧化還原循環,而與谷胱甘肽反應的速率無關,由于數據反駁了原先的假設,即用Se取代S會降低碳原子的親電性,從而降低硫醇的反應活性。
    無論如何,isc已顯示出作為潛在癌癥治療或化學預防劑的巨大潛力。除了單純的ISC-4和西妥昔單抗外,未來癌癥相關的ISC研究應該尋找其他潛在的聯合治療方法。例如,可以雙重Akt Topo-IIα抑制劑與BRAF V600E抑制劑PLX4032 NISC-6協同作用,幫助延緩其在黑色素瘤中的耐藥性?當有機氟ISC蘿卜硫素類似物與標準化療聯合使用時,三陰性乳腺癌的侵襲性是否可以降低?
    此外,所述iscs可以類似于n isc-6的方式進行修飾,其中isc部分和必需基團與已知抑制劑和化療劑的生物活性功能結合,并且可以將所述修飾后的化合物的生物活性與其各自的母體化合物進行比較。此外,這些iscs的反應性可在并入幾個isc和/或itc部分時進行研究。此外,膠質母細胞瘤是一種侵襲性癌癥,沒有有效的isc類似物。未來的研究還可以集中在合成能夠跨越血腦屏障的有效、靶向ISC類似物上。
    正如生物學研究所提示的,要獲得一種非常有效的、具有癌癥細胞選擇性和生物可利用性的ISC,需要在優化親脂性(即、氧化態和/或芳香環取代物而不喪失已知的生物活性。為了獲得這些優化的ISCs,還必須有可靠、簡單、安全的合成方法。雖然所述的一些合成方法有其局限性,但未來的研究可以努力實現更綠色的方法,以產生所需的isc,并獲得良好的產量。這種合成方法的發展將加速這些化合物的結構優化。
    除了抗癌的ISCs外,強調ISCs在其他疾病中的作用也很重要。Nieves等人指出,新的ISCs正在作為抗瘧疾和抗結核藥物開發。通過這些發現的擴展,未來的研究可以集中于開發用于其他傳染病的ISCs,如霍亂或腦膜炎。在現有抗菌藥物中添加ISC基團,抗菌藥物的生物活性部分可與現有的ISC化合物融合,與多種抗感染藥物聯合使用可評估ISC的協同作用。
    作為一個總結,ISCs有能力在未來幾年形成許多化學領域,如理論、有機金屬、聚合物和無機化學,這已經被他們的研究證明了。它們在藥物化學領域以及在癌癥和人類疾病方面尤其有前途,因為它們已被證明比同構硫類似物更有效。隨著更多的研究和結構優化,這是一個很大的希望,新的ISC化合物以及一些在這篇綜述中描述的ISC化合物可以推進到臨床試驗,并最終在臨床作為新的癌癥藥物和化學預防劑。
    本文由福山生物整理翻譯,轉載請注明出處。
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