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    硒的預防癌癥

    發表于:2019-06-21   作者:admin   來源:本站   點擊量:3575

    摘要:硒是一種天然存在的元素,具有營養和毒理性質。建議提高硒暴露量和硒補充劑,以預防多種癌癥。本文主要解決兩個研究問題:硒暴露與人類癌癥風險之間的病因關系;描述補充硒對人類癌癥預防的效果。
     

    前言

    硒是一種自然存在的元素,個人主要通過食品消費接觸,但也可以通過空氣、飲用水和膳食補充劑接觸。少量的硒對于人體的某些生物功能是必不可少的,但稍高的硒含量可能會造成毒性風險,使硒成為一種接觸范圍窄但尚未明確的安全元素。硒以多種不同的化學形式存在,具有不同的生物活性。從20世紀60年代末開始,一些觀察性研究報告說,飲食或身體組織中硒含量高的人患癌癥的風險較低,一些實驗室研究表明硒可以抑制癌細胞的生長。這導致了人們對硒補充劑的廣泛興趣,并聲稱服用硒補充劑可以預防癌癥。從那時起,已經進行了更多的觀察研究,比較高硒和低硒暴露人群的癌癥發病率。最近,幾項旨在評估補充硒是否能預防癌癥的隨機對照試驗已經進行。這些試驗在提高我們對硒與癌癥風險之間關系的理解方面發揮了重要作用,因為它們的研究設計比觀察研究更強大。尤其是最近的試驗顯示了較高的方法質量和統計能力。幾項試驗的重點是硒是否能預防前列腺癌。

    所有高質量的隨機試驗均表明,硒對降低癌癥的總風險或特定癌癥的風險沒有影響,包括最受調查的結果--前列腺癌。一些試驗出人意料地表明,硒可能增加患高級前列腺癌、2-型糖尿病和皮膚病的風險。

    觀察性研究已經得出了不一致的證據,說明硒暴露對癌癥風險的可能影響,但沒有劑量-反應關系的證據。當我們匯總這些研究的結果時,總的來說,他們提出了癌癥暴露與隨后任何癌癥或某些特定癌癥(如結腸癌和前列腺癌)發病率之間的負相關。然而,觀察性研究有很大的弱點。由于所用硒暴露指標的局限性,以及對導致總體暴露的特定硒物種的不確定性,參與者的硒暴露狀態可能被錯誤分類。此外,生活方式或營養因素(觀察性設計的營養流行病學研究中的一個主要和眾所周知的偏見來源)的未測量混雜可能已經存在。因此,這些研究的內在有效性是有限的。

    目前,流行病學證據不支持增加攝入元素可降低癌癥風險的假設。需要進一步的研究來評估硒是否會影響具有特定遺傳背景或營養狀況的個體的癌癥風險,并確定硒化合物的各種化學形式對癌癥風險的不同影響。

    1、隨機對照試驗

    我們報告了2002年Duffield Lillico對NPCT研究(NPCT 2002)中評估的所有結果(前列腺癌、肺癌、膀胱癌、結直腸癌和乳腺癌、任何癌癥以及癌癥死亡),除了前列腺癌-使用了2002年Duffield-Lillico 2003a,in:NPCT,以及主要結果非黑色素瘤皮膚癌-在Duffield Lillico 2003b,in:NPCT 2002上報道結果。對于SELECT研究(SELECT 2009),我們只包括來自LIPPMAN 2009 in: SELECT 2009的結果(報告了連續補充硒的盲期),而不是來自Klein 2011, in: SELECT 2009,(報告了較長的隨訪期,包括隨后不補充硒的時期,并且在2008年終止按照該試驗的獨立DSMC的建議進行(Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009)。Klein等人的第二份報告包括32個月的額外時間(23%的人次增加),以及第一個隨訪期,結果與Lippman等人2009年的結果基本相似。對于SELECT中的膀胱癌風險,我們使用了Lotan 2012,in:SELECT 2009的數據,該數據包含了與Klein 2011,in:SELECT 2009相同的延長隨訪期,但這是SELECT試驗中唯一可用的關于該癌癥類型的報告。對于SELECT前列腺癌,我們還評估了2014年發表的三份報告,其中涉及特定人群亞群和癌癥亞型(Albanes 2014;Kristal 2014;Martinez 2014)。在ECOG試驗中,我們使用了2013年所有癌癥類型的報告(Karp 2013)。

    1.1預防結果
    1.1.1任何癌癥的發病率和死亡率

    五項研究評估了任何癌癥發病率的結果(Algotar 2013; Karp 2013; Lubinski 2011; NPCT 2002; SELECT 2009),我們評估了其中三個試驗的偏倚風險較低(Algotar 2013; Karp 2013; SELECT 2009)。在接受補充硒治療的10026名受試者中檢測到1043例病例,在分配給安慰劑治療的9449名受試者中檢測到942例病例。在低偏倚風險(RR 1.01,95%置信區間(CI)0.93-1.10)的研究中,我們沒有發現癌癥發病風險降低的證據,在包括所有研究在內的分析中也沒有發現(RR 0.99,95%置信區間0.86-1.14)。當我們將所有癌癥的死亡率作為一個結果進行評估時,我們只能在分析中作出兩項研究(NPCT 2002; SELECT 2009),其中一項是低偏倚風險(SELECT 2009)。當我們僅考慮后一項試驗時,硒組和安慰劑組的死亡率沒有差異(相對危險度1.02,95%可信區間0.80-1.30)。然而,當我們考慮所有研究時,硒組的風險低于安慰劑組(相對危險度0.81,95%可信區間0.49-1.32)。

    1.1.2頭頸癌

    兩個試驗研究了硒補充對頭頸癌風險的影響(Karp 2013; NPCT 2002),但只有一個試驗具有低偏倚風險(Karp 2013)。在僅限于低偏倚風險研究的分析中,這種癌癥類型的風險出現了相關性,總RR為1.00(95%可信區間0.18-5.45),基于硒組13例和安慰劑組9例的估計值(RR 1.22,95%可信區間0.52至2.85),分析匯集兩項研究得出了統計上不穩定的風險。

    1.1.3食管癌

    兩個隨機對照試驗研究了與硒補充相關的食道癌風險(Karp 2013; NPCT 2002),但只有一個試驗具有較低的偏倚風險(Karp 2013)。這些研究中的病例數非常低(硒組3例,安慰劑組5例),因此得出非常不精確的RR估計。唯一偏倚風險較低的研究中,食管癌的總RR為1.50(95%0.06至36.86),總體研究中為0.53(95%CI為0.12至2.28)。

    1.1.4結直腸癌

    三項隨機對照試驗調查了補充硒后結直腸癌的風險。這些研究報告硒組76例,安慰劑組83例,其中2例偏倚風險較低(Karp 2013; NPCT 2002; SELECT 2009)。在兩項偏倚風險較低的研究中(Karp 2013; SELECT 2009),結直腸癌的總RR為0.99(95%可信區間0.69-1.43),在所有研究中為0.74(95%可信區間0.41-1.33)。

    1.1.5肝癌

    四項隨機對照試驗研究了硒補充對肝癌預防的效果,其中三項是在中國進行的,參與者來自啟東市的不同高危人群,另一項是在美國對切除的非小細胞肺癌患者進行的(Karp 2013; Li 2000; Yu 1991; Yu 1997)。Yu 1997文獻報道了一項對2474名肝癌患者一級親屬的試驗。在兩年的研究期間,研究者觀察了硒組的10名參與者,他們接受200μg硒酵母每天,以及安慰劑組的13例(RR 0.55,95%可信區間0.24-1.25)。Yu 1997在226名男性和女性乙型肝炎表面抗原(HBs-Ag)攜帶者中研究了一個為期四年的200μg硒酵母每天的補充期。在8年的隨訪期間,研究者發現安慰劑組有11例(人次發生率:1573.03/100000),硒組有4例(RR 0.36,95%可信區間0.12-1.11)。干預組干預期間的平均血硒水平為152微克/升,對照組為107微克/升。Li 2000隨機分配2065名男性HBs-Ag攜帶者接受為期3年的0.5mg亞硒酸鈉或安慰劑治療。接受硒治療的1112名受試者中出現34例肝癌,953名安慰劑受試者中出現57例(RR 0.51,95%可信區間0.34-0.77)。

    Karp 2013將521名有切除非小細胞肺癌病史的患者分配到200μg/d硒作為硒化酵母的實驗組或安慰劑對照組。在隨訪期間,研究人員診斷出6例新發的肝癌(實際上編碼為“肝、膽囊和膽管”)全都在硒組中。我們認為這項研究具有較低的偏倚風險。
    由于缺乏明確的分配序列生成報或分配隱藏,和/或結果數據的完整性,這三項中國研究存在不明確的偏倚風險。對僅有的一項由于偏倚風險而未降級的研究進行限制性分析得出的RR為6.52(95%可信區間0.37至115.49)。四項研究的總RR為0.52(95%可信區間0.35-0.79)。

    1.1.6黑色素瘤

    三個隨機對照試驗研究了硒補充后黑素瘤的風險(Algotar 2013;Karp 2013;NPCT 2002),但我們認為其中只有兩個具有較低的偏倚風險(Algotar 2013;Karp 2013)。在低偏倚風險的隨機對照試驗中,8例硒組和4例安慰劑組的總RR估計值為1.35(95%可信區間0.41-4.52)。當考慮所有研究時,相對危險度估計值略低(RR 1.28,95%可信區間0.63-2.59)。

    1.1.7非黑色素瘤皮膚癌

    1.1.7.1 總的非黑色素瘤皮膚癌

    非黑色素瘤皮膚癌的風險是NPCT的主要結果,補充硒組的風險高于安慰劑組(未調整的RR 1.27,95%可信區間1.11-1.45)(NPCT 2002)。調整混雜因素(危險比(HR)1.17,95%可信區間1.02-1.34)后,多變量分析證實了這一增加,并集中在基線血漿硒含量最高(≥105.6微克/升)的2/3參與者中,盡管在所有基線血漿硒水平的1/3中發現非黑色素瘤皮膚癌總風險增加(Reid 2008)。年齡、性別或吸煙習慣似乎沒有引起這種效應的變化,在補充硒的第一個時期(1至2年)發生的消除病例可導致相對風險輕微下降。隨機化時,參與者的平均硒血漿濃度為114微克/升。在美國佐治亞州梅肯市的一個單一地點進行的NPCT組中,包括200和400μg/d硒的補充(REID 2008),在調整年齡、性別和吸煙后,200μg/d組的非黑色素瘤皮膚癌風險增加(未調整的RR 1.49,95%可信區間1.10-2.03;調整的HR 1.50,95%可信區間1.13-2.04)。在400-μg/d組中沒有增加(未調整的RR 0.88,95%可信區間0.66-1.16;調整的HR 0.91,95%可信區間0.69-1.20)。其余地點僅給予200μg/d硒補充,RR為1.24(95%可信區間1.07-1.45),HR為1.18(95%可信區間1.02-1.37)?;€血漿硒水平在本次子研究中的分布與NPCT主要研究中的分布相似,根據基線硒暴露情況,沒有證據表明效果發生了改變??傮w而言,NPCT不支持補充硒酵母對這些人群中非黑色素瘤皮膚癌的預防作用;相反,研究人員報告了硒對這類癌癥的促癌作用,這項主要的試驗結論提高了人們對此類硒的補充的潛在有害影響的關注(NPCT 2002)。

    SELECT是迄今為止進行的最大的硒補充試驗(Select 2009),迄今為止尚未調查非黑色素瘤皮膚癌的發病率。法國184名器官移植受者接受了一項小規模的試驗,他們被認為具有高的癌前和惡性上皮病變風險(Dreno 2007),這項實驗研究了非黑色素瘤皮膚癌。在5年的隨訪中,91名補充硒的受試者(6例;6.6%)與93名補充安慰劑的受試者(2例;2.2%;p=0.15)相比,發現前者皮膚癌的發病率更高,他們在最初的3年中,每天補充含200μg硒的硒化酵母。

    一項針對前列腺癌高?;颊叩男∫幠T囼炦€調查了200和400μg/d硒補充劑對非黑色素瘤皮膚癌風險的影響,平均隨訪3年(Algotar 2013)。本研究的非黑色素瘤皮膚癌結果顯示,232名安慰劑治療受試者中出現3例,467名硒補充受試者中出現11例(234名接受200μg/d硒治療的受試者中出現8例,233名接受400μg/d硒治療的受試者中出現3例),總的來說補充硒后風險增加(我們計算的發病率比為1.8,95%可信區間為0.5-10.2),但沒有劑量-反應關系的證據。

    ECOG試驗對非黑色素瘤皮膚癌進行了調查,在521名安慰劑治療參與者的隨訪中發現6例,1040名硒分配參與者中發現11例(Karp 2013)。本研究中非黑色素瘤皮膚癌的相對風險RR計算為0.80(95%可信區間0.44-1.45)。

    總的來說,補充硒的受試者中非黑色素瘤皮膚癌的總風險比可以通過匯集上述試驗的風險比來計算,而不是通過使用受試者和病例的數量來計算,因為NPCT中診斷出的皮膚癌病例數量沒有在相關出版物中報告(NPCT 2002)。估計的風險比僅限于兩個偏倚低的試驗,表明與200μg/d的硒補充劑相關的非黑色素瘤皮膚癌的風險在統計學上不穩定地增加(風險比1.16,95%置信區間0.30-4.42),當對四個試驗進行總體分析時,風險結果相似(風險比1.23,95%置信區間0.73-2.08)(KARP 2013)。
    1.1.7.2 基底細胞癌(BCC)

    Algotar 2013發現,在200和400μg/d硒組中,RR分別為0.86(95%可信區間0.42-1.77)和0.80(95%可信區間0.38-1.66);兩個治療組的RR合并為0.83(95%可信區間0.45-1.54)。ECOG 5597發現RR為0.54(95%置信區間0.26-1.14)(KARP 2013)。
    在NPCT 2002的盲治期結束時,200μg/d硒組基底細胞癌的未調整RR為1.17(95%可信區間1.02-1.35),調整HR為1.09(95%可信區間0.94-1.26)。補充的前兩年內發生的消除病例對RR沒有影響。Reid 2008在400-μg/d硒的子研究中發現,這種癌癥類型的粗略RR為0.90(95%可信區間0.65-1.24),校正HR為0.95(95%可信區間0.69-1.29)。在一項沒有RR估計值的小型試驗中(Dreno 2007),91名補充硒的參與者中出現3例BCC,93名接受安慰劑的參與者中出現1例。

    1.1.7.3 鱗狀細胞癌(SCC)

    Algotar 2013發現200和400μg/d試驗人群的RR分別為0.58(95%可信區間0.27-1.25)和0.12(95%可信區間0.03-0.50),所有參與者的RR均為0.35(95%可信區間0.17-0.72)。ECOG 5597發現RR為0.92(95%置信區間0.34-2.47)(Karp 2013)。
    在NPCT 2002中,補充硒增加了SCC的風險(未調整的RR 1.32,95%可信區間1.09-1.60;調整的HR 1.25,95%可信區間1.03-1.51)。補充硒對SCC風險的不良影響似乎隨著基線時血漿硒水平的增加而增加,因為只有在基線水平的最高(≥105.6微克/升)2/3的參與者中才能看到更高的風險,這表明補充硒與基線暴露之間存在相互作用。在400-μg/d硒子組研究中(REID 2008),研究人員報告補充硒不會改變SCC風險(粗RR 1.20,95%可信區間0.85-1.68;調整HR 1.05,95%可信區間0.71-1.56)。較小的試驗Dreno 2007報告,91名補充硒的患者中有2人被診斷為鱗狀細胞癌,而安慰劑參與者中沒有觀察到任何病例。

    1.1.8肺癌

    三個隨機對照試驗研究了硒給藥相關的肺癌風險(Karp 2013;NPCT 2002;SELECT 2009),其中兩個被評估為具有低偏倚風險(Karp 2013;SELECT 2009)。當我們將分析局限于低偏倚風險的研究時,總的RR估計值為1.16(95%可信區間0.89-1.50),當我們將所有研究包括在內時,總的RR估計值為1.03(95%可信區間0.78-1.37)。

    1.1.9女性乳腺癌

    三項研究評估了與硒補充劑相關的乳腺癌風險(Karp 2013;Lubinski 2011;NPCT 2002),其中一項研究被認為具有較低的偏倚風險(Karp 2013)。低偏倚風險研究的RR為2.04(95%可信區間0.44-9.55),由于病例數量較少(硒組8例,安慰劑組2例),統計不精確。所有研究的綜合RR為1.44(95%可信區間0.96-2.17)。

    1.1.10膀胱癌

    三項研究評估了膀胱癌的結果(Karp 2013;NPCT 2002;SELECT 2009),其中兩項被我們判定為具有低偏倚風險(Karp 2013;SELECT 2009),僅有的低偏倚風險研究的總RR為1.07(95%可信區間0.76-1.52)。所有研究的相對風險為1.10(95%可信區間0.79-1.52),包括146例患者(硒組79例,安慰劑組67例)。

    1.1.11前列腺癌

    五項試驗評估了前列腺癌(Algotar 2013;Karp 2013;Marshall 2011;NPCT 2002;SELECT 2009),除NPCT 2002外,所有這些試驗均被認為具有低偏倚風險?;谇傲邢侔┑牡推性囼灥脑治鲲@示,9630名補充硒的受試者(520例)的RR為1.01(95%可信區間為0.90-1.14),相比于9312名分配給安慰劑的受試者(500例),表明干預(200μg/d補充有機硒)對前列腺癌風險沒有影響,結果非常一致,在這些研究中沒有異質性(I2=0.0%)??紤]到所有的研究,總的RR為0.91(95%可信區間0.75-1.12);由于增加了NPCT(NPCT 2002),出現了中等異質性(I²=36%)。

    首次研究硒暴露與前列腺癌風險之間關系的試驗(NPCT 2002)報告了硒治療組的前列腺癌癥發病率的減少,在第一個隨訪期特別高(1983-1993,校正HR為0.35,95%可信區間0.16-0.65),在整個隨訪期間略高但仍遠低于總體(1983-1996年;HR為0.48,95%可信區間0.28-0.80)?;€血漿硒水平的分層分析顯示,在中間組(106.8-123.2μg/L;HR為0.33,95%可信區間0.13-0.82)中,基線血漿硒≤106.4μg/L(HR 0.14,95%可信區間 0.03-0.61)的參與者中,積極治療相關的風險大大降低,而在較高組(>123.2μg/L)中,HR為1.14(95%可信區間0.51-2.59)。與PSA>4ng/ml的個體(HR 0.95,95%可信區間0.42-2.14)相比,基線PSA≤4ng/ml的參與者補充硒與風險顯著降低(HR 0.33,95%可信區間0.14-0.79)。然而,解釋這些NPCT發現是復雜的,存在潛在嚴重的偏倚來源。正如研究作者在2003年所報道的,安慰劑組中前列腺特異性抗原水平升高的受試者與硒組相比,接受前列腺活檢的比例要高得多(35%對14%;p<0.05; NPCT 2002)。在基線硒濃度最低的受試者中,活檢率差異最大,這一亞組似乎獲得了硒給藥的最大益處。這可能導致嚴重高估了NPCT中硒補充的影響。

    根據前列腺癌發病率,SELECT試驗未發現證據證明補充硒(與安慰劑相比)平均超過5年以上是有益的(HR 1.03,95%可信區間0.90-1.18,99%可信區間0.87-1.24)(SELECT 2009)。與安慰劑組相比,硒添加維生素E組前列腺癌的校正HR為1.05(95%可信區間0.91-1.20,99%可信區間0.88-1.25)。根據疾病嚴重程度,試驗的原始報告沒有提供具體的RR估計,但在停止補充硒后對該人群進行的延長隨訪期間(SELECT 2009),研究者發現Gleason 7或更多疾病的風險增加(HR 1.21,99%可信區間0.90-1.63)。有趣的是,只包括PSA≤4ng/ml的參與者(NPCT中的實驗組)的SELECT試驗表現出最大明顯效果。在對SELECT人群的進一步隨訪中,硒組患前列腺癌的風險與第一份報告中描述的風險相比也略有增加,第一份報告僅包括活性補充期(SELECT 2009)。在對575例硒組前列腺癌和529例安慰劑組前列腺癌患者的長期隨訪中,前列腺癌的相對危險度為1.09(99%可信區間為0.93-1.27)。

    SELECT中關于硒給藥與前列腺癌風險之間關系的三份進一步報告已發表(Albanes 2014;Kristal 2014;Martinez 2014);研究人員觀察了比本試驗兩個主要出版物中所述更具體的關聯(SELECT 2009)。Kristal 2014在SELECT研究中進行了一項病例隊列研究,包括1739例前列腺癌總病例(其中489例顯示為高級別(Gleason 7-10)疾?。┖?117例隨機選擇的男性構成對照亞組(Kristal 2014)。在低硒基線狀態(<60%的趾甲硒)的男性中,硒(僅硒和硒結合維生素E)對前列腺癌風險沒有影響,但在基線硒暴露的兩個上五分位數的參與者中,前列腺癌風險增加(HR 1.20,95%可信區間0.85-1.81),尤其是高級前列腺癌(HR 1.62,95%可信區間0.95-2.77)。當考慮補充硒(單獨或維生素E)時,HR甚至更高,因為這樣的補充會增加任何前列腺癌(RR 1.27,95%可信區間0.92-1.74)和高級疾?。≧R 1.91,95%可信區間1.20-3.05)的風險。

    Martinez 2014研究了硒補充劑對SELECT參與者前列腺癌風險的影響,參與者的基因型與雄激素調節的前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1的mRNA表達改變有關。該設計仍然是病例隊列類型,包括1866例前列腺癌病例和3135例非前列腺癌病例。試驗作者發現,硒給藥與rs11781886的CC基因型相結合會增加總體前列腺癌風險(HR 1.68,95%可信區間1.01-2.78)和低等級前列腺癌風險(HR 1.81,95%可信區間1.02-3.23),但他們注意到其他基因型沒有這種相互作用。

    最后,在一個由1746例前列腺癌病例和3211名男性亞群組成的SELECT亞群中,Albanes 2014調查了基線血漿α-生育酚和γ-生育酚以及積極補充硒(維生素E作為α-生育酚)對前列腺癌風險的可能關聯。試驗作者發現,在接受硒補充劑的最高基線α-生育酚類別(第五個五分位數)的參與者中,風險嚴重超標(HR 2.04,95%可信區間1.29-3.22,P趨向0.005),在接受硒補充劑的男性中,高等級(Gleason 7至10級)疾病的參與者中風險較高(HR 2.12,95%可信區間1.32-3.40,P趨向0.0002)。這些發現表明,α-生育酚狀態與硒補充之間可能存在生物相互作用,從而增加高等級前列腺癌的風險。

    在Marshall 2011中,在3年的隨訪后,與安慰劑治療的受試者相比,補充硒的前列腺癌發病率分別為35.6%和36.6%??傮wRR為0.91,95%的可信區間為0.55-1.52(由James Marshall提供,未公布數據)。根據基線血漿硒水平進行的RRs分析顯示沒有劑量反應效應,當基線硒水平的四分位數增加時,點估計值為0.82(95%可信區間0.40-1.69)、1.38(95%可信區間 0.68-2.78)、0.98(95%可信區間0.58-1.68)和0.91(95%可信區間0.45-1.84)。

    NBT報告,與安慰劑組相比,接受200μg/d和400μg/d的參與者的前列腺癌發生率分別為0.94(95%可信區間0.52-1.70)和0.90(95%可信區間0.48-1.66)(Algotar 2013)。盡管用作血漿硒評估的平均基線硒狀況高于NPCT(中值126.1 vs 115.0μg/l),但血漿硒水平的最低三分之一的中值(101.1μg/l)遠低于120μg/l左右的明顯閾值,在該閾值下,硒似乎在NPCT中發生了有益的作用。此外,正如研究作者所指出的,45%參加本研究的參與者的基線血漿硒水平<123μg/l,這是NPCT結果中補充硒保護作用的上限。試驗作者還指出:“沒有一個基線變量改變硒對主要終點的影響”,基線時的血漿硒濃度是這些變量中的一個(Algotar 2013)。
    對切除的非小細胞肺癌受試者進行的ECOG試驗Karp 2013,在安慰劑組和硒組的250名和509名男性受試者中分別出現了9例和16例新診斷的前列腺癌。這使我們能夠計算補充硒組前列腺癌的RR為0.87(95%可信區間0.39-1.45)。NPCT之后,沒有一個后續的高質量隨機對照試驗提供證據表明基線硒水平可以改變硒補充對隨后前列腺癌發生的影響。在NBT中,該試驗人群基線血漿硒水平的底類(三分位數)為101.1μg/l,低于NPCT中底類(106.4μg/l)和中類(106.8-123.2μg/l)的上限,這兩種情況都顯示了隨后前列腺癌發生率的顯著降低(Algotar 2013)。在SWOG S9917研究中,還提供了四類(四分位數)基線血漿硒的補充結果,在任何類別中均未顯示治療效果(Marshall 2011)。這些類別分別為<106、106-132、132-162和>162μg/l,硒供應組相應的前列腺癌相對危險度分別為0.82(95%可信區間0.40-1.69)、1.38(95%可信區間0.68-2.78)、0.98(95%可信區間0.58-1.68)和0.91(95%可信區間0.45-1.84),而總體研究相對危險度為0.97(95%可信區間0.68-1.39)。因此,在這項高質量試驗中,基線硒暴露的底部類別與NPCT中的相應類別完全相似,但與NPCT相比,補充硒的效果沒有出現,也沒有證據顯示存在偏倚風險。最后,2014年在SELECT開展的一項病例隊列研究提供了顯示基線硒暴露與補充硒效果之間關系的數據(Kristal 2014)。在這項研究中,硒的平均暴露量高于NPCT和NBT的特征值,研究人員報告,在基線腳趾甲硒水平的五分之三中,補充硒對整體前列腺癌和低等級和高等級前列腺癌沒有影響,但增加了兩個上五分位數的高等級前列腺癌的風險(單獨和組合)。這些試驗人群的五分位數臨界值分別為0.758、0.832、0.901和1.003μg/g??偟膩碚f,這些結果清楚地表明,即使在這些西方人群中硒的基線水平最低的亞組中,硒對預防前列腺癌也沒有保護作用,盡管這是曾被認為與硒補充劑的有益效果最密切相關的癌癥類型。

    1.1.12血液學癌癥

    兩項試驗評估了與硒給藥相關的血液學惡性腫瘤的風險(Karp 2013;NPCT 2002),僅使用23例患者(硒組14例,安慰劑組9例),但我們認為只有一項試驗具有低偏倚風險(Karp 2013)。在低偏倚風險的研究中,總的RR為1.00(95%可信區間0.25-3.99),在考慮所有研究時,總的RR為1.21(95%可信區間0.52-2.80)。

    1.2不良反應結果

    關于硒的隨機對照試驗提供了有關補充硒的不良反應發生率的意外信息,并意外地成為評估人類硒暴露的較高安全水平風險的關鍵數據來源(Vinceti 2017a;Vinceti 2017b)。35名參與者因不良反應退出NPCT,主要是胃腸道不適。硒組不良事件的風險比為1.51(95%可信區間0.74-3.11)(我們的計算基于隨機分配的參與者數量)。Marshall 2011和NPCT 2002關于青光眼風險增加的報告促使對此問題進行了更多的研究(Bruhn 2009年),并可能導致在隨后的研究中監測到的幾個潛在不良事件中包括白內障和青光眼,研究人員在這些試驗中給予硒(Algotar 2013年)。在NPCT中,對研究開始時沒有糖尿病的參與者進行的二次分析意外地顯示,硒組2型糖尿病的風險過高(校正HR 1.55,95%可信區間1.03-2.33)(Stranges 2007)。該研究發現,在基線水平的所有三分位血漿硒水平中,與硒補充劑相關的2型糖尿病的發病風險增加,盡管> 121.6 µg/L的高水平組(RR 2.70,95%CI 1.30至5.61)要大大高于低水平(RR 1.13,95%可信區間0.58-2.18)和中等水平(RR 1.36,95%可信區間0.60-3.09)。與補充硒相關的糖尿病風險的增加與基線年齡、性別、吸煙狀況和體重指數(BMI)無關,除了體重指數前三分之一的參與者。SELECT報道單硒組2型糖尿病發病率略有增加(RR 1.07,99%可信區間0.94-1.22)。如Klein研究結果所示(SELECT 2009),硒補充停止后,任何此類過度風險都會隨著時間的推移而降低。在本研究中,糖尿病的風險比為1.04(99%可信區間為0.93-1.17),因此支持了補充硒對糖尿病風險的短期影響。

    盡管三項針對肝癌和Reid 2008的試驗并未提及不良反應的發生,而Dreno 2007和Marshall 2011(SWOG 2011試驗)顯然未對糖尿病的發生率進行評估,但最近三個階段的RCT調查了補充硒預防惡性疾病和非惡性癌癥后糖尿病的發生情況。在NBT中,在對699名前列腺癌高危參與者進行的5年隨訪中,補充200或400μg/d硒或安慰劑,Algotar 2013分別報告了12名、12名和7名參與者的糖尿病發生。這使得我們能夠計算200和400μg/d硒補充參與者與安慰劑組相比的發病率比率分別為1.70(95%可信區間0.62-5.10)和1.71(95%可信區間0.62-5.12)。ECOG試驗是在1561名I期非小細胞肺癌患者中進行的,試驗作者在隨訪期間沒有明確報告糖尿病的風險比(Karp 2013)。然而,在4年的隨訪(2007年至2011年)中,硒組出現了26例新的糖尿病診斷(基線時為1040例,其中865例接受了毒性評估),安慰劑組出現了12例新的糖尿病診斷(521/477)。根據這些數據,我們可以計算出RR為1.09(95%可信區間0.55-2.13),或者,對于毒性評估的參與者,與其他試驗中觀察到的值相比,RR為1.19(95%可信區間0.61-2.35),NPCT除外。最近,在一項調查補硒對預防結腸直腸腺瘤復發效果的干預研究中(與安慰劑相比)(SELCEL試驗),在隨訪期間,硒治療組有31例糖尿病患者,安慰劑組有25例糖尿病患者,RR為1.25(95%可信區間0.74-2.11)(Thompson,2016)。因此,在所有研究這種不良反應的試驗中,2型糖尿病的過度發病率都有系統地出現(Vinceti 2017b)。這項SELECT研究還研究了已知與硒過度接觸有關的其他副作用(Vinceti 2001),發現其中一些副作用有關聯。硒治療增加了脫發(相對危險度1.28,95%可信區間1.07-1.53,基于硒和安慰劑組265/206例)、皮炎(相對危險度1.16,95%可信區間1.03-1.29,619/524)、指甲變化(相對危險度1.04,95%可信區間0.96-1.13,1087/1035)和口臭(相對危險度1.17,95%可信區間0.99-1.38,503/427)的發生率。

    2、觀察性研究

    當比較高硒暴露水平和低硒暴露水平的癌癥風險時,一個水平的總風險評估表明硒暴露與癌癥之間沒有關聯,而低于和高于這個水平的總風險評估分別表明高硒暴露的有益或有害影響。我們通過評估95%或99%置信區間的寬度來評估點估計的統計精度。

    2.1病因關聯:薈萃分析結果

    2.1.1任何癌癥

    我們對16項癌癥總風險前瞻性觀察研究的結果進行了薈萃分析,包括超過276000名參與者的數據。Salonen 1984和Salonen 1985的人群重疊。因此,我們在薈萃分析中只包括了Salonen 1985的數據。我們不得不省略Fex 1987,因為沒有報告可信區間值,無法根據可用數據來計算。

    對于診斷前硒暴露最高類別的受試者,與最低暴露類別的受試者相比,癌癥發病率的總風險估計值為0.72(95%可信區間0.55-0.93),兩種性別的癌癥死亡率的總風險估計值為0.76(95%可信區間0.59-0.97)。我們觀察到發病率(i²=45%)和死亡率(i²=67%)存在中度到實質性的差異性。

    性別分析顯示男性(發病率:0.72,95%可信區間0.46-1.14;死亡率:0.65,95%可信區間0.45-0.94)低于女性(發病率:0.90,95%可信區間0.45-1.77;死亡率:0.91,95%可信區間0.80-1.03)。

    除了一個(Sun 2016),所有的研究使用循環生物標志物(血清和血漿硒水平)來評估硒的狀態。分析2.4顯示了報告類別邊界的那些研究的基線暴露量的升序結果。根據基線硒水平的增加,該圖未顯示硒狀況與癌癥風險之間關系的任何變化的系統模式。分析2.5顯示硒含量差異的結果按升序排列。

    2.1.2胃癌

    自本綜述最后一次更新以來,還沒有發表關于胃癌和硒暴露的其他隊列研究;因此,對這種癌癥類型的薈萃分析仍然基于五項研究。與最低暴露組(i²=51%)相比,最高暴露組男女的總風險估計為0.66(95%可信區間0.43-1.01)。在這項薈萃分析中,我們納入了一個隊列兩次,因為試驗作者報告的結果是根據賁門和非賁門胃癌分層的(Mark 2000,in:Wei 2004)。利用可用的性別分層結果進行薈萃分析,得出男性的風險估計值為0.43(95%可信區間0.14-1.32)(i²=56%),女性的風險估計值為0.73(95%可信區間0.12-4.35)(i²=62%)。

    2.1.3結直腸癌/結腸癌

    六項觀察研究報告了大腸癌發病率的數據。男性和女性的總風險估計分別為0.82(95%可信區間0.72-0.94),男性為0.86(95%可信區間0.65-1.16),女性為0.96(95%可信區間0.61-1.50)。五項研究報告數據分層或局限于結腸癌。男性和女性的綜合估計值分別為0.81(95%可信區間0.69-0.96),或0.84(95%可信區間0.56-1.25),或0.68(95%可信區間0.44-1.04)。

    2.1.4肺癌

    本薈萃分析包括13項研究。我們沒有對Menkes 1986和Knekt 1990的數據進行元分析,因為前者的研究群體與Comstock 1997的研究群體重疊(另一項元分析研究),后者的結果不夠詳細。

    男女肺癌發病率的總風險估計為0.82(95%可信區間0.59-1.14)。我們注意到研究結果之間存在顯著的差異性(i2=66%)。我們發現,當評估結果按性別、硒暴露指示劑(攝入、血液或趾甲含量)、基線血清/血漿底暴露類別和硒水平上升差異分列時,在匯總估計中幾乎沒有差異。在后一種分析中,我們注意到基線硒與風險之間沒有劑量反應關系。

    2.1.5女性乳腺癌

    本薈萃分析包括8項研究。數據顯示,基線硒水平與乳腺癌風險之間的相關性很小,較高暴露的風險略微但不精確的較高(OR 1.09,95%置信區間0.87-1.37)。結果的差異性較低(i²=14%)。

    2.1.6膀胱癌

    5項觀察性研究中膀胱癌發病率的薈萃分析顯示呈負相關,整體風險估計值0.67(95%可信區間0.46-0.97)(異質性:i²=30%)。性別分類數據只能從Michaud 2005年獲得,顯示女性硒暴露與風險呈負相關,而男性沒有。僅包括男性參與者的兩項研究(Michaud 2002;Nomura 1987)都發現硒暴露量越高,膀胱癌的風險就越小,但估計不準確。性別分層并沒有降低差異性(男性研究結果中,i²=40%)。自上次更新本綜述(Vinceti 2014)以來,沒有發表進一步的研究。

    2.1.7前列腺癌

    我們在薈萃分析中包括21項前列腺癌發病率的流行病學研究。高硒暴露的總風險估計值為0.84(95%可信區間0.75-0.95)(差異性:i²=27%)。采用硒評估法進行的分析分層顯示,當通過血硒水平(OR 0.86,95%可信區間0.75-0.99)或腳趾甲(OR 0.60,95%可信區間0.44-0.82)評估暴露時,基線硒與風險呈負相關,但當采用飲食評估法(OR 0.99,95%可信區間0.85-1.15)時卻不是。當我們根據基線(血液)硒暴露或硒(血液)水平的差異進行分層分析時,在整個暴露譜中,硒與前列腺癌風險之間沒有特定的關系或模式。

    2.2病因學關聯:其他結果

    對于所有其他類型的癌癥,只有不到五項流行病學研究提供了數據;因此,我們沒有對結果進行薈萃分析。我們在表3中報告了未包含在薈萃分析中的觀察研究結果。這些研究結果都不支持硒暴露與婦科癌癥風險之間的聯系,而且胃腸道、呼吸道或泌尿系統癌癥的結果是不一致的。對于呼吸系統和泌尿系統癌癥,研究報告高硒暴露的參與者沒有關聯或風險增加。對于胃腸道癌癥,包括肝癌和上述其他部位的癌癥,研究發現高硒暴露與此無關或降低風險。

    討論
    主要結果匯總

    本綜述的目的是檢驗補充硒在預防癌癥方面的效果,更一般地說,分析硒暴露與男性和女性癌癥風險之間的關系。

    隨機對照試驗(RCT)和預防效果

    我們的目標是確定迄今為止實施的所有隨機對照試驗,通過使用非常規方法(如引文追蹤和會議記錄掃描)擴展標準搜索,這些方法已被證明能夠為其他主題的系統審查和元分析提供額外的高質量證據(Greenhagh 2005;Vinceti 2017c)。采用這種方法,我們共確定了10個隨機對照試驗,研究了單元素補充劑預防非黑色素瘤皮膚癌、前列腺癌、任何癌癥和其他特定部位的癌癥??偟膩碚f,明確和一致的證據表明,無論這一觀點是主要還是次要的,補充硒并不能降低隨后的癌癥發病率。大多數試驗都對硒補充劑可能產生的有害影響提出了關注,包括在營養預防癌癥試驗(NPCT)中增加非黑色素瘤皮膚癌的發病率,在硒和維生素E癌癥預防試驗(SELECT)中增加皮膚學效應,以及在所有RCT中增加2型糖尿病,盡管一般有限和統計上不精確的風險比率(RRS)。在三項肝癌預防試驗中,一項報告稱,使用無機硒補充劑(亞硒酸鈉)的乙肝表面抗原(HBs-Ag)男性攜帶者在三年內患肝癌的風險大大降低,另外兩項報告稱有機硒補充劑(硒酵母)對同樣癌癥部位的影響很?。↙i 2000;Yu 1991;Yu 1997)。由于與隨機分組和結果數據的完整性相關的幾個方法學問題,我們認為所有三個隨機對照試驗的偏倚風險都不清楚。因此,我們不能得出結論,我們發現硒補充劑作為預防肝癌的藥物有很強的支持作用。不幸的是,除了ECOG 5597(Karp 2013),其他試驗的次要結果中沒有包括肝癌。在這項隨機對照試驗中,研究人員僅在硒治療的參與者中報告了肝、膽囊和膽管癌的新病例;然而,試驗作者總共觀察到6例病例,使得風險估計在統計學上高度不穩定。此外,本試驗中的人群(包括有切除非小細胞肺癌病史的患者)與普通人群有很大不同。

    NPCT(NPCT 2002)報告所有癌癥(22%)和食道癌(59%)、結直腸癌(52%)、肺癌(28%)和前列腺癌(46%)的風險均顯著降低,與在此期間的報告(Clark 1996,in:NPCT 2002)相比下降幅度較小,但仍顯示出較強的癌癥預防效果。此外,當參加者根據基線血清硒被分類為三分位時,有證據表明硒狀態與補充劑對所有癌癥和前列腺癌的影響呈反比關系,而在上兩個三分位數中沒有影響。然而,對這些結果的解釋是困難的,因為在2003年,試驗作者承認出現了檢測偏差,即安慰劑組前列腺活檢的發生率相當高,其原因尚未明確。目前尚不清楚這種檢測偏差是否僅適用于前列腺癌,或更廣泛地應用于其他結果(例如,如果偏差是由非盲化引起的,情況也是如此)。這種主要的檢測偏差迫使我們降低了本研究的可靠性。數據顯示,在硒供應的參與者中,其主要結果(非黑色素瘤皮膚癌)的發病率增加,以及其他五種癌癥類型的發病率增加,包括黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、頭頸癌、淋巴瘤和白血病。試驗作者指出:“這些結果雖然不顯著,但基于小病例數,可能表明補充硒可能增加風險”;這些作者還依賴以前的觀察研究,為這些積極的關聯提供一些支持(Duffield Lillico 2002,in:NPCT 2002)。

    硒和癌癥研究的轉折點是SELECT試驗(SELECT 2009),這是一項大型的、良性的前列腺癌預防試驗,在北美洲的男性總人口中進行,而不是前列腺癌的高風險人群(血清前列腺特異性抗原(PSA)≤4 ng/ml和直腸檢查未有癌癥)。這項試驗被廣泛認為是癌癥預防和研究中的一個里程碑,在中位隨訪5.5年(風險比(HR)1.04,95%置信區間(CI)0.90-1.18)后,補充硒的受試者與安慰劑受試者的前列腺癌發病率沒有差異,硒對所有癌癥的風險或其他癌癥(以及心血管疾?。┑娘L險也沒有影響?;€硒的平均值(硒組中135μg/L和安慰劑組的137.6μg/L)高于NPCT(平均血漿硒114μg/L)。本試驗中使用的干預措施不同于NPCT中使用的干預措施(選擇性的硒代蛋氨酸和前者的硒化酵母),盡管這不太可能導致觀察到的差異(Waters 2013);在這兩種情況下,干預措施都包括有機硒種類(Block 2004)。

    在一項針對器官移植受者的小型研究中(Dreno 2007),非黑色素瘤皮膚癌發病率意外上升;根據NPCT的結果,這是一個值得關注的問題。在波蘭的Lubinski 2011試驗中,包括1135名因BRCA1突變而對乳腺癌具有高度遺傳易感性的婦女,盡管HRS(分別為1.4,95%可信區間0.9-2.0;1.3,95%可信區間0.7-2.5)在統計上不穩定,但證據更加傾向于所有癌癥和原發性乳腺癌的風險增加,而不是風險降低。在本試驗中,干預措施包括施用250μg/d無機四價硒(亞硒酸鹽)。

    最近,對前列腺癌風險高于一般男性人群的受試者進行的三項精心開展的第3階段試驗結果表明,與安慰劑比較,200μg/d硒(一項研究中為硒代蛋氨酸,Marshall 2011;另兩項研究中為硒化酵母,Algotar 2013;Karp 2013)并沒有降低隨后的癌癥發病率。這些隨機對照試驗中包括的人群的基線硒狀況與西南腫瘤組(SWOG)S9917(兩組135至138μg/l)的SELECT相當(Marshall 2011),陰性活檢試驗(NBT)略低(126.1μg/l)(Algotar 2013),不幸的是,東部合作腫瘤組(ECOG)5597未詳細說明(Karp 2013)。這些高質量的隨機對照試驗,均以低偏倚風險為特征,其中兩個試驗在計劃結束前因無效而停止,結果一致表明硒治療對癌癥風險沒有任何有益作用。

    盡管由于其結果是非惡性腫瘤而非癌癥,因此不符合我們的薈萃分析的條件,但最近發表的兩項有關硒治療參與者結直腸腺瘤風險的隨機對照試驗值得注意。其中一項試驗嵌入了SELECT(Lance 2017),另一項試驗是SELCEL試驗(一項調查補硒或塞來昔布預防結腸直腸腺瘤復發效果的干預性研究),將1374名接受結腸直腸腺瘤切除術的男性和女性分配到200μg/d硒中作為硒酵母或安慰劑(Thompson 2016)。兩個隨機對照試驗均未發現硒對大腸癌腺瘤的預防作用。對硒進行的隨機對照試驗已經產生了與硒暴露相關的不良影響的明確證據,顯示了與過度暴露相關的健康影響以及這些影響變得明顯的數量,因此提供的用于人體硒暴露安全上限的風險評估比環境研究(如Vinceti 2017a)產生的更可靠。SELECT實驗提供了硒相關不良反應最有力的證據。這些影響包括皮炎和脫發、非黑色素瘤皮膚癌、高級前列腺癌和2型糖尿病的過度風險。根據先前對人體過度暴露于這種元素的健康后果的了解,皮膚病效應的過度風險被認為是一種潛在的副作用(Vinceti,2001),盡管這種效應可能發生在硒暴露量高于那些SELECT補充參與者所經歷的硒暴露量的情況下,因此需要重新評估硒暴露上限。NPCT中非黑色素瘤皮膚癌和SELECT中晚期前列腺癌發病率的增加是非常令人失望的,因為它們是這些研究的主要終點,預期它們將減少。補充硒的NPCT受試者患糖尿病的風險過高,這也是一個未預料到的發現,主要局限于基線血漿硒含量最高的兩個三分之一(>105.2微克/升)的受試者,這引起了人們對硒量安全性的擔憂,到目前為止,硒量被認為是完全安全的(即在200μg/d左右)(Stranges,2007)。因此,隨后的隨機對照試驗增加了這一終點,以監測導致SELECT試驗中斷的不良反應,以及對癌癥死亡率的無效影響和維生素E對前列腺癌風險的不良影響(Lippman 2009,in: SELECT 2009)。到目前為止,在試驗終點中包括糖尿病的所有隨機對照試驗,包括研究結腸直腸腺瘤風險的試驗,都顯示了硒分配參與者中2型糖尿病的發病率增加,RRs范圍從1.08到1.71,盡管大多數估計在統計上不精確(Vinceti 2017b)。此外,在SELECT中,在硒補充完成后,干預組的糖尿病過度風險略有降低,進一步表明硒攝入與疾病之間存在因果關系(Lippman 2009和Klein 2011,in:SELECT 2009)。目前,2型糖尿病的過度風險似乎是最令人關注的硒的副作用之一,其合理性得到了觀察人類研究(隊列、病例對照和橫斷面)的結果以及一些生物合理性的支持(Galan-Chilet 2017;Su 2016;Thompson 2016;Vinceti 2015;VinceTi 2017b;Zhou 2013)。這些副作用,除了隨機對照試驗的無效結果外,特別是那些質量最高的試驗,由于倫理考慮,使新試驗的實施變得非常不可能。

    觀察研究與病因學關聯

    從我們對16項關于癌癥總風險的前瞻性觀察研究的薈萃分析中,我們發現,與最低暴露相比,最高暴露硒的癌癥風險更低。最高硒暴露類別的癌癥風險比最低硒暴露類別低28%(95%可信區間7%-45%),癌癥死亡風險比最低硒暴露類別低24%(95%可信區間3%-41%)。性別的亞組分析顯示,與女性相比,男性硒暴露與癌癥風險之間的負相關增加??傮w癌癥風險與基線硒水平之間的負相關主要歸因于較低的胃腸道癌、肺癌和膀胱癌風險,男性也有前列腺癌風險。在女性中,硒與乳腺癌風險之間沒有關聯。然而,當考慮到基線暴露量時,在觀察研究中調查的任何主要結果中,基線硒暴露量和風險之間沒有明顯和一致的趨勢。對于總體癌癥、肺癌和前列腺癌,在基線暴露水平最低的參與者中,與中等或高水平的參與者相比,在最高硒類和最低硒類人群中缺乏較低的癌癥風險,這表明硒暴露與癌癥風險之間存在因果關系。這一點得到了支持,因為硒暴露的最高和最低類別的差異與相應的風險比之間沒有關系,進一步表明暴露的較大差異與RR的大而一致的下降沒有關系。最后,觀察性研究所產生的證據的進一步不確定性來自于不同研究所產生的同一癌癥類型的不一致的、有時甚至是嚴重矛盾的結果。我們幾乎看不到居住地理區域對硒與癌癥關系的任何影響。然而,應該注意的是,我們研究的大多數觀察隊列研究是在歐洲和美國進行的,沒有一項是在非洲或南美進行的。這種區域分布似乎反映了非西方國家和資源貧乏國家在流行病學研究中的代表性不足(Pearce,2004)。流行病學研究中不同的區域代表性對這一綜述特別有意義,因為全世界人類的硒含量差異很大。即使所包括的隊列中測得的硒水平反映了大量自然存在的硒暴露,研究人員也報告了南美洲(Jaffé 1992)、非洲(Hurst 2013b)、中國(Li 2012)和印度(Chawla 2016)人群中硒暴露水平最低和最高的一些地區,這些地區未經任何調查,除了三個中國試驗外,其他的觀察研究都進行了回顧。關于與性別相關的影響,我們對縱向研究的薈萃分析顯示,在某些情況下,癌癥的相對危險度與男性硒含量呈負相關,但在同一癌癥類型的女性中則不存在。不幸的是,盡管半數以上的研究包括混合性人群,但大多數研究沒有報告性別分類結果。在現有的性別特異性研究結果中,男性的比例過高,這一事實可能會妨礙對女性硒暴露與癌癥風險之間關系的評估。理論上,男女身體成分的變化,包括瘦體重與脂肪成分,或兩性的代謝或營養需求的差異(例如,更高的抗氧化需求,尤其是對泌尿系統的需求)等因素,可能與硒用于預防癌癥的差異效應有關。

    關于用于評估硒暴露及其與癌癥風險的關系的指標,我們在通過評估飲食攝入來評估硒狀況時觀察到一般無效的關聯,盡管當我們使用諸如血液或指甲硒水平等生物標記物時,在特定癌癥部位出現了一些相反的關聯。我們在本綜述的前一版本中對硒暴露指標的特點和局限性進行了廣泛的回顧,特別是參考了飲食評估方法和生物標記,以及評估不同指標有效性的研究之間的不一致(Ashton 2009;Fairweather-Tait 2011;Jablonska 2015a;Vinceti 2014)。特別是,大量文獻涉及飲食評估方法的局限性,主要與單一食物類型中硒含量的巨大變化以及暴露的生物標志物的局限性有關。關于后者,暴露錯誤分類的一個主要來源是無機和有機硒物種的不同行為,它們在體內的保留和在特定身體組織中的積累趨勢差異很大,盡管這并不一定與它們的生物活性相關(Behne 1996;Behne 2010;Kim 2001;Michalke 2017;Panter 1996;Slavik 2008;Solovyev 2013;Steen 2008;Tiwarine 2006;Vinceti 2013c)。研究人員經常提出,硒蛋白活性可能是硒狀態的一個指標,可能與癌癥風險有關(Vinceti 2017b),但這一關系受到質疑,因為氧化應激的不同來源(矛盾地包括促氧化硒種類本身)可能上調硒蛋白活性(Jablonska 2015a)。此外,攝入重金屬和其他飲食因素,如維生素、類金屬和氨基酸(如蛋氨酸),可能會改變硒的健康影響,或硒暴露與生物標志物之間的關系(Jablonska 2015a;Vinceti 2000),這是由于代謝相互作用或組織特異性沉積和硒保留的變化(Behne 1996;Zeng 2005;Zwolak 2012)??偟膩碚f,現有證據表明,在硒的觀察研究中,暴露錯誤分類的可能性,以及與基于評估周圍生物標志物中總硒含量的方法相關的陷阱,表明在某些情況下,營養攝入的測量提供的暴露估計比由生物標志物提供的可能更好,特別是在相對暴露于無機和有機元素物種的情況下。一般來說,對硒和癌癥的觀察隊列研究的特點是隨機暴露錯誤分類,從而將RRs向統一方向轉移,并降低檢測實際相關性的能力。然而,一些暴露錯誤分類可能是非隨機的,例如吸煙引起的,盡管它是硒暴露的來源,但也會導致較低的身體硒水平,這可能是由于鎘在增加硒排泄中的作用(Vinceti 2000)。在這種情況下,基于生物標志物(血清/血漿硒水平)的暴露錯誤分類可能具有顯著的偏倚風險估計,并且可能與某些程度的混淆有關,這是由于吸煙對癌癥風險的眾所周知的影響,這不能被充分地捕獲和控制。在觀察性研究中,吸煙控制不足被認為是導致低硒水平和癌癥風險增加之間假關聯的主要混雜因素(Beane Freeman,2015)。

    除了暴露錯誤分類,可能比這更重要,影響觀察研究的一個主要問題是未測量的混雜(Vinceti 2016a)。這種潛在的偏倚比暴露錯誤分類更令人擔憂,因為它可能在一個方向上系統性地偏向RRs,特別是對某些癌癥類型。此外,鑒于數百種營養和非營養生活方式變量可能與硒攝入量和癌癥風險的變化有關,檢測(和控制)這種偏差是極其困難和幾乎不可能的。這些因素包括吸煙(Beane Freeman 2015;Vinceti 2013b)、社會經濟地位(似乎與男性和女性的社會經濟地位呈正相關)(Gundacker 2006;Niskar 2003),以及可能在飲食中有數百種營養和毒理因素,以及硒攝入量。在觀察性研究中,一種降低未測量混雜風險的方法可能包括調查飲食模式而不是單一營養素,但這些調查似乎沒有對飲食質量做出調整。最后,應該指出的是,大多數研究沒有考慮到遺傳因素(與含硒蛋白或其他相關)在硒暴露與癌癥風險之間的關系中的作用,盡管一些研究已經表明了這種關系的重要性(Jablonska 2016;Meplan 2014);遺傳因素的真正相關性尚未明確定義。一些研究檢查了含硒蛋白相關的單核苷酸多態性,表明了編碼含硒蛋白的基因中的遺傳變異在改變癌癥風險或確定硒暴露與隨后癌癥風險之間的關系中的作用,盡管結果并不一致(Geybels 2013;Meplan 2012;Penney 2010;Penney 2013;Slattery 2012;Takata 2011)。

    由于認識到觀察性研究的基本局限性,甚至是那些可以避免選擇偏差或逆轉因果關系的縱向設計研究,研究人員在20世紀90年代和2000年代設計并開展了幾項實驗研究,作為研究硒補充劑對癌癥風險影響的隨機對照試驗。這些干預研究的證據基礎已經變得如此龐大和完整,以至于可以對某些特定癌癥類型的硒補充相關的癌癥風險進行全面評估。有趣的是,人們對硒的癌癥預防作用的主要興趣不僅來源于觀察性研究(主要是生態和隊列設計)(Vinceti 2013b),還來源于一項隨機試驗,即1996年出版的NPCT的Ad中期分析,這兩項研究由于它所報告的明顯的巨大效益都引起了科學界和公眾的極大興趣(Clark 1996,in:NPCT 2002)。最近的低偏差隨機對照試驗(Algotar,2013;Marshall,2011;SELECT,2009)的無效結果也不表明遺傳因素在改變硒和癌癥關系中的主要或強大作用,因為它們的結果通常是無效的或令人不安的。從SELECT的最新數據中可以看到一個例外,這表明NKX3.1雄激素調節的前列腺腫瘤抑制蛋白的基因變體可能會改變或增加與硒補充相關的前列腺癌風險(Martinez 2014)。
    從方法學的角度來看,我們承認,對比觀察研究中最高和最低暴露類別之間的風險,如本薈萃分析所述,最適合于在絕對暴露水平上觀察到一致的減少或增加時確定影響。這種元分析方法可能忽略了其他關聯(如閾值效應、U形關系),或者它們的真實效果可能已經減弱。

    證據的整體完整性和適用性
    隨機對照試驗及預防效果

    這篇綜述調查了各種各樣的癌癥,與以前的綜述相比,大大擴展了分析范圍。然而,癌癥并不是一個統一的狀態,惡性腫瘤在腫瘤生物學上表現出很大的差異。在包括的預防試驗中,只有非黑色素瘤皮膚癌、肝癌和前列腺癌被作為主要結果進行了研究,并且,就這些主要結果而言,研究人群的特定特征可能限制結果的通用性。參加皮膚癌和肝癌隨機對照試驗的受試者屬于受調查結果高危人群,參加高質量前列腺癌試驗的受試者處于患此病的平均風險(Karp 2013;SELECT 2009)或高危風險(Algotar 2013;Marshall 2011)。NPCT的大多數參與者是老年人和白人,主要是美國的男性居民,最近的試驗僅限于美國男性人群。

    NPCT中硒的平均基線暴露量低于美國隨后進行的試驗的特征,盡管它與一些歐洲人群中的試驗更相似。盡管NPCT表明,硒補充僅在基線硒暴露的最低范圍內有益,但在一般以較高平均硒暴露為特征的人群中進行的最新研究并未證實這種相互作用。NPCT還發現了一種對性別有強烈影響的適應癥,例如,所有與硒補充相關的癌癥的HR都證明了這一點:男性為0.67(95%可信區間0.50-0.89),女性為1.20(95%可信區間0.66-2.20)(NPCT 2002)。參加前列腺癌預防研究的參與者顯然是來自北美普通人群的50歲以上的健康男性(SELECT 2009)。大量的樣本和來自不同社會經濟背景的非白人參與者的加入支持了研究結果對其他營養充足的人群的普遍性。

    硒補充劑通常含有有機或無機硒,或兩者的混合物(例如硒化酵母)。不同種類的硒可能對人體健康產生不同的影響。使用硒化酵母補充劑的高質量RCTs,幾乎完全包含有機硒形式(Block 2004;Waters 2013),發現補充對主要研究結果沒有影響,也沒有有害影響的跡象(即過度糖尿病風險)(Vinceti 2017b)。SELECT試驗使用了硒化酵母的主要成分L-硒代蛋氨酸補充劑,也沒有發現任何預防作用。研究亞硒酸鈉補充劑的僅有兩個隨機對照試驗發現了對肝癌的保護作用,以及對乳腺癌風險的無效或不利影響,但我們認為這些試驗具有不清楚的偏倚風險。目前尚不清楚這些結果在其他環境和具有不同營養狀況的人群中的適用性。使用硒補充劑進行臨床試驗的結果解釋時,應考慮硒的不同化學形式,以及用作補充劑時可能產生的不同健康影響(Vinceti 2013c;Weekley 2013)。大多數研究使用有機硒作為硒化酵母(Algotar 2013;NPCT 2002),或作為硒代蛋氨酸(Marshall 2011;SELECT 2009)。然而,所用的化學形式不太可能解釋NPCT與其他試驗結果之間的差異(Waters 2013)。關于這一問題,人們感興趣的是意大利北部發生的“自然實驗”的結果,其中有一小部分人無意中飲用了幾年的水,其無機六價形式的硒含量異常高(Vinceti 2000)。對該人群的隨訪顯示神經退行性疾病的風險增加——這并非完全出乎意料的發現,因為無機硒的潛在神經毒性(Vinceti 2014a),同時癌癥的風險略有增加,主要是由于口咽癌、黑色素瘤、腎癌和淋巴惡性腫瘤的風險過大(Vinceti 2016b)。
    一個重要的問題是,如一些試驗作者所建議的,硒暴露與癌癥風險之間可能存在負相關關系(Lu 2016;Rayman 2009)。這有助于解釋選擇和NPCT的不同結果,也可以假設地解釋(至少部分地)實驗中發現的與觀察研究相比不同的關系。NPCT發現,在基線硒水平最低的三分之一參與者中,硒補充具有很強的益處;然而,癌癥的風險突然從兩個較低的三分之一(HR 0.51和0.70)的明顯保護作用轉變為血漿硒水平最高的三分之一(HR 1.20,95%可信區間0.77-1.86)的過度風險。盡管最低和最高三分位數之間的差異僅為16.4μg/l,相應的飲食硒攝入量變化低至約10μg。這就意味著,硒飲食攝入的如此微小的變化會將元素對癌癥風險的強烈保護作用轉變為一種可能的有害影響——考慮到西方人群的硒攝入量范圍廣泛(從大約20到數百微克),這是一種難以置信的情況。此外,NPCT(105.6-122.0μg/l)中基線血漿硒的中間三分之一似乎不僅與總的癌癥風險降低有關,而且與鱗狀細胞皮膚癌(HR 1.49,95%可信區間1.05-2.12)和總的非黑色素瘤皮膚癌(NPCT 2002)以及糖尿?。≧R 1.36,95%可信區間0.60-3.09)的過度風險也相關,其風險在基線硒含量最高的三分之一時也顯著增加(Stranges,2007)??偟膩碚f,如果補充硒是為了治療硒缺乏癥,那么這種不良和有益影響的發生是不可能的。此外,硒對基線硒水平較低的總體癌癥風險的最大影響是因為前列腺癌的發病率顯著降低,但由于補充硒的受試者,的活檢率降低尤其是基線硒水平最低的受試者,這一發現受到了檢測偏差的影響。根據NPCT調查人員的認可(NPCT 2002)。

    此外,NPCT后,四個高質量補充硒用于癌癥預防的隨機對照試驗中,有三個研究了基線硒暴露的可能修改效果,沒有發現干預的有益效果的證據,即使是在最低的基線暴露類別中。例如,在NBT(Algotar 2013)中,研究人群最低三分之一的平均基線血漿硒水平為101.1微克/升,遠低于NPCT中三分之一的相應水平(114.6微克/升),其中前列腺癌的發病率低至0.33(95%可信區間0.13-0.82)。然而,在這一“低”NBT亞組中,研究人員沒有發現補充硒對前列腺癌風險有益的證據。在SWOG S9917試驗(Marshall 2011)中,數據顯示,硒攝入量最低的兩類(四分位數)中硒的零效應沒有變化,其邊界<106和106-132μg/L,類似于兩個底部NPCT三分位數和NBT底部類別的切點。在基線硒水平最低的兩個SWOG人群亞組中,前列腺癌的相對危險度分別為0.82(95%可信區間0.40-1.69)和1.38(95%可信區間0.68-2.78),在第三個上四分位數中,相對危險度為0.98(95%可信區間0.58-1.68),說明先前硒暴露與補充效果之間沒有一致的反向關系(這項研究的趨勢分析也表明)。SELECT研究人員報告,盡管沒有根據基線硒狀況提供特定的RRs,但硒供應參與者的癌癥風險沒有降低。SELECT中(其他三個RCTS(NPCT,NBT,SWOG)一樣)血硒含量分布計算表明,該大試驗人群和其他研究人群血漿和血清硒水平存在明顯的重疊。此外,最近在SELECT內進行的一項病例隊列研究評估了補充硒對前列腺癌風險的影響,同時考慮到通過腳趾甲硒水平評估的基線硒暴露。這項研究涉及1739例前列腺癌病例和3117名對照者,但未能在基礎腳趾甲硒含量最低的類別(五分位數)中發現補充硒的有益效果(Kristal,2014)。事實上,在SELECT人群中出現了劑量反應效應,但在基線硒暴露量的兩個上五分位數的參與者中,補充硒會增加(高等級)前列腺癌的風險(Kristal,2014)。因此,似乎有理由同意SELECT聲明:“為了復制NPCT的研究結果,我們對基線腳趾甲SE分類的低切點數據進行分析,也沒有證據表明在基線Se狀態較低的男性中進行補充(結果中給出的數據)。鑒于這些發現,我們認為有理由得出這樣的結論:在美國男性常見的低硒攝入量范圍內補充硒不會降低PCa風險”(Kristal 2014)。

    總的來說,最近高質量隨機對照試驗的結果不支持假設不同的基線硒狀態可能解釋NPCT和Select之間的沖突結果(Lu 2016;Rayman 2009)。因此,最近的隨機對照試驗結果似乎適用于不同程度的背景硒暴露人群,但以極低(<20μg)或高硒攝入為特征的人群除外。

    觀察研究與病因學關聯

    我們回顧了前瞻性觀察性研究的數據,研究人員在沒有癌癥證據的人群中測量硒暴露量,然后對這些人群進行特定時間的隨訪。我們將系統性回顧局限于隊列研究,以避免或減少觀察性研究中的兩個主要偏差來源,特別是病例對照研究和橫斷面研究(即選擇偏差和反向因果關系風險)。數據繼續顯示包括硒暴露評估、結果類型和研究人群方面的重要差異,這可能會影響相關解釋。對大多數經薈萃分析的癌癥類型進行的少量研究阻礙了對研究結果之間異質性來源的徹底調查。特別是,我們的機會有限,無法探討特定偏倚來源或流行病學研究方法學質量對差異性的影響。

    本次審查更新中審查的參與者包括2300000多名個人,主要來自歐洲和北美,以及亞洲和澳大利亞,但程度較輕。我們無法確定來自非洲或南美的硒和癌癥風險的前瞻性觀察研究。這一區域分布反映了非西方和資源貧乏國家在流行病學研究中的代表性不足(Pearce 2004)。流行病學研究中不同的區域代表性對這一綜述特別有意義,因為全世界人類的硒含量差異很大。在所包括的隊列中測量的硒水平反映了廣泛的自然發生的硒暴露,如同世界范圍內的幾項流行病學研究所記錄的。然而,在南美洲(Jaffé 1992)的人群中,人類的一些最低和最高硒含量已被報告,這是一個未經任何審查的觀測研究調查的地區。

    超過一半的研究納入混合性人群,但大多數沒有報告性別分類結果。在現有的性別特異性研究結果中,男性的比例過高,這可能妨礙對女性硒暴露與癌癥風險之間關系的潛在評估。盡管存在這種性別失衡,但我們系統地發現,男性與癌癥風險的關系比女性更強烈(相反),對于女性而言,這種關系與先前的硒狀況幾乎不存在。這對胃癌、結直腸癌和肺癌是正確的,當加入前列腺癌的反向關聯時,會對女性的整體癌癥風險產生影響,而這顯然是由于潛在的混淆(如吸煙、職業暴露或其他飲食因素)或是兩性的硒暴露和癌癥風險之間的關聯發生了真正的變化。

    觀察研究中調查的隊列成員所經歷的硒暴露范圍通常低于隨機對照試驗參與者所經歷的范圍,隨機對照試驗參與者將補充硒(通常為200μg/d)及其有機形式添加到其通常的背景攝入量中作為有機硒,其范圍從70到90μg/d不等,盡管一些隨機對照試驗沒有提供估計(Jablonska 2015a)。從理論上講,硒對癌癥的預防作用可能只存在于元素攝入量較低(<30至50μg/d)時,當硒驅動的硒蛋白表達出現“飽和”或“最大化”時,硒在較高攝入量時消失。研究經常選擇這種蛋白質組學終點作為獲得硒飲食參考值的參考點(Jablonska 2015a;Vinceti 2017a)。干預性研究尚未檢測到硒暴露量在每天約50至200微克的硒攝入量范圍內,干預性研究使用了大量的補充硒,考慮到過去的試驗因無效或安全問題而終止,因此不太可能在未來的隨機對照試驗中進行檢測。這種可能性必須考慮,但在觀察研究的兩個基本限制范圍內——暴露錯誤分類和未測量混淆,這限制了它們產生的證據的可靠性及其在癌癥預防方面的適用性。一些證據表明,即使在低硒暴露水平下,也不太可能存在與癌癥風險的負相關。首先,我們在大多數癌癥部位的元分析中發現的結果不一致,并且在不同的背景硒暴露水平下,癌癥風險與硒之間缺乏劑量反應關系,或者最高和最低暴露類別之間的差異,這與硒與癌癥風險之間的真正關系存在爭議。最高和最低硒攝入量類別之間的有限差異,通常僅為每天20至30微克,不同于世界范圍內硒攝入量的巨大差異(低硒地區從10至15微克到含硒地區幾百微克),這也會否定真正的關系。最后,如前所述,最近一些高質量的隨機對照試驗研究了基線硒狀況對與硒補充相關的癌癥風險的影響,發現即使在基線暴露量最低的參與者中,硒補充也沒有有益的影響??偟膩碚f,這些發現不支持高硒狀態和低癌癥風險之間的關聯,不同于性別、基線硒暴露和癌癥類型等因素。另一項觀察性隊列研究似乎證實了這些結論,由于該研究于2017年7月在PubMed公布,因此不能在本綜述中進行薈萃分析(Sandsveden,2017年)。

    證據的質量
    隨機對照試驗及預防效果

    SELECT(SELECT 2009)、SWOG S9917(Marshall 2011)、NBT(Algotar 2013)和ECOG 5597(Karp 2013)是唯一被認為具有低偏倚風險的試驗,有足夠的序列生成、分配隱藏、致盲和結果報告,以及前列腺癌和其他癌癥類型的兩項研究結果的一致性(SELECT和ECOG 5597),增加了主要試驗的統計能力(SELECT),使其總體結果高度可靠,適合于提供有用的證據來評估補充硒和預防癌癥之間的關系。這些試驗也具有重要意義,因為(除了一個例外)它們提供了有關基線硒暴露及其可能的修飾作用以及補充硒對隨后癌癥發病率的影響的信息。這些試驗的另一個重要特征是,它們有能力解決硒過度暴露的問題,以及由于系統性的不良反應監測系統而產生的相關不良反應,以及如果針對先前未計劃的次要終點的新分析提出建議,它們有能力將監測方案擴展到其他影響,糖尿病也是如此(Stranges 2007)這一點尤其重要,因為所有這些試驗都是在假設下進行的,后來發現這一假設是錯誤的,但當時監管機構認可,對干預組(幾乎所有隨機對照試驗中為200μg/d)的補充硒劑量是完全安全的,遠遠低于元素的安全上限,甚至考慮到硒暴露的背景。


    這些試驗可能會繼續產生重要的結果。對額外終點的二次分析,或基于暴露于硒和其他因素的遺傳和非遺傳生物標記,仍然是可能的。例如,2017年,SELECT在預防結腸直腸腺瘤和通過補充硒預防阿爾茨海默病等結果方面做出了重大貢獻,兩種情況均無結果(Kryscio 2017;Lance 2017)。

    我們采用分級法評估了來自高質量隨機對照試驗的證據的確定性,并將評估結果報告在“結果匯總”表(主要比較結果匯總)中。由于實驗研究設計的原因,從初步分配到高水平的確定性,我們沒有根據所有癌癥風險或結直腸癌、肺癌、膀胱癌或前列腺癌風險的標準等級指南確定原因來降低試驗質量。相比之下,乳腺癌風險的薈萃分析得出的統計不精確的結果主要反映了少數病例,而非黑色素瘤皮膚癌的薈萃分析顯示,不同研究之間存在高度的統計差異性。當處理可能增加證據評估的確定性的因素時,我們認為GRADE項目“所有可能的混雜因素都會降低已證明的效果,或者如果沒有觀察到效果,則會增加效果”不適用,我們也不能評估可能的劑量反應梯度,因為不幸的是,在這些隨機對照試驗中它們沒有被測試。因此,如果它表明硒補充對所有癌癥整體沒有影響,也對結直腸癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌沒有影響,我們將證據的確定性評定為“高”, 如果它表明對非黑色素瘤皮膚癌和乳腺癌沒有影響,分別由于差異性和不精確性,我們將證據的確定性評定為“中等”。 然而,證明硒對這些部位的癌癥預防沒有影響的證據具有中度而非高度確定性并不意味著唯一的替代假設必然是硒降低這些部位的癌癥風險。事實上,高質量隨機對照試驗(如有)的總體結果表明,補充硒后,這些特定癌癥的風險略有增加至中度,但統計上不精確。

    關于我們在評估偏倚風險時降低的隨機對照試驗,我們認為報告質量是三項肝癌預防試驗中的一個問題,因此將其分類為未知偏倚風險。幾篇論文報告了個別試驗,在某些情況下是不謹慎的,關于序列生成、分配隱藏、輟學和退出的處理以及結果檢測等基本問題仍然沒有答案。這可能是由于報告不足,但也可能暗示在試驗設計和實施中存在缺陷。我們不確定是否唯一一個報告了硒補充劑在肝癌預防中的積極結果的試驗是否是隨機分配的個體參與者。對居住在同一地區/村莊(可能是本次調查中使用的程序)的參與者進行分組隨機分組,可能會對研究結果產生額外的偏差(例如,由于不同的環境因素有助于肝癌的發展或檢測),并可能導致硒的保護作用的過高估計。為了評估亞硒酸鈉對肝癌發病率的影響,有必要根據嚴格的研究設計重復試驗結果。關于NPCT(NPCT 2002)和Dreno 2007的試驗,美國研究的嚴重檢測偏差和法國研究的方法細節(如盲法)不明確的跡象使我們認為這些實驗研究存在不明確的偏差風險,在本綜述其他地方詳細地討論。就乳腺癌試驗而言(Lubinski,2011),我們對證據確定性的降低是基于我們可以檢索(摘要)的唯一報告中提供的不完整信息,盡管我們承認該試驗的相關性(唯一針對乳腺癌和特定基因人群的試驗)以及完整的試驗程序報告可能導致對試驗質量和升級的重新評估。

    觀察研究與病因學關聯

    這70項觀察性研究是差異的,不僅在方法上,而且在報告的質量和詳細程度以及潛在的偏見上。我們使用分級法評估了我們對這些研究證據的信心,并將我們的發現報告在結果總結2中;我們僅報告了在低偏倚風險的隨機對照試驗“結果摘要”表中評估的那些結果的判斷。

    混淆和其他偏見
    硒測量和暴露錯誤分類

    所有關于癌癥總風險的研究都是通過注冊表鏈接或幾種方法的結合來確定的,隨訪損失通常很低。一項癌癥發病率研究和兩項癌癥死亡率研究分析了不到80%的所有確診病例(發病率:Coates 1988:79%;死亡率:Kok 1987a:71%;Kornitzer 2004:57%)。造成樣品損失的主要原因是缺少硒測量。并非所有評估死亡率作為癌癥風險度量的研究都排除了研究開始時患癌癥的人。如果硒水平因癌癥而降低,這可能會導致對保護作用的高估。因此,我們認為癌癥發病率的結果比癌癥死亡率的結果更為有效。關于最常調查的結果-前列腺癌-除了兩項研究外,其余的研究都是通過與癌癥登記處的聯系或結合個人隨訪與前列腺特異性抗原篩查來確定病例的。與衛生專業人員進行的兩項研究使用自我報告進行病例識別,然后通過病歷確認。在所有包括的研究中,隨訪失敗的人數都很低。然而,兩項研究在其分析中包含不到80%的確診病例,因為樣本不能用于硒測量,或診斷未得到證實(Brooks 2001:39%;van den Brandt 2003,in:van den Brandt 1993:77%)。在Brooks 2001,由于已確定和分析的病例的人口統計學變量不同,可能在某種程度上對結果引入了偏差。

    殘余混雜與效應修正

    大多數研究采用匹配或多變量技術控制吸煙和年齡。然而,對自我宣布的吸煙習慣的控制可能不夠,這可能尤其發生在診斷為癌癥的人身上(Connor Gorber 2009;Gerritsen 2015;Morales 2013)。吸煙控制作為幾種癌癥的已知風險因素,是癌癥風險流行病學研究中的一個重要問題,對這種癌癥風險因素的控制不足已被認為是影響硒和癌癥觀測研究的一個主要方法問題(Beane Freeman 2015)。這種可能的偏差可能與硒生物標志物和癌癥的研究特別相關。吸煙的人往往有較低的硒生物標志物水平,盡管吸煙本身就是硒暴露的來源。除了這一非隨機暴露誤診的來源之外,人們很清楚吸煙是一個強有力的癌癥風險因素,因此,當研究硒與癌癥的關系時,吸煙也是一個主要的混雜因素。因此,低硒基線狀態與肺癌風險之間的負相關可能是吸煙導致的殘余混雜和效應改變的結果,這也可能適用于其他癌癥類型(Beane Freeman 2015)。由于營養行為或其他機制的差異,暴露于環境和家庭吸煙可能與癌癥風險增加有關(Gorlova 2006;Nishino 2001)。

    其他幾個因素也可以作為影響修飾或混雜因素??赡艿幕祀s因素可能包括另一種食物營養素或表現出癌癥保護作用的某些行為,并且可能與高硒食物的攝入有關。這樣一個角色的候選人數是如此之多,以至于沒有觀察性研究能夠測量所有這些因素,也無法解釋它們。此外,眾所周知,攝入重金屬(如砷、鎘和汞)和其他飲食因素(如蛋氨酸)可能會顯著改變硒的健康效應或硒暴露與生物標志物之間的關系(概述,in:Vinceti 2000;Zeng 2005;Zwolak 2012),并可能混淆硒和癌癥的關系。

    根據社會經濟地位(SEP),人口群體中的一些潛在混雜群,這一因素已被證明與男性和女性的硒狀況有關(Gundacker 2006;Niskar 2003)。只有少數研究試圖控制成人SEP作為潛在混雜因素(如教育、職業、收入)的指標。沒有人使用指標綜合指數,也沒有考慮兒童SEP。一些研究將他們的隊列限制在某個群體的某些亞組,如職業群體,并且可能只包括具有類似成年社會經濟背景的人。

    有人聲稱維生素和疾病之間的聯系是社會和行為因素在一生中作用的結果(Lawlor,2004)。Lawlor 2004認為,流行病學和隨機對照研究對心血管疾病預防的不同結果可以解釋為未測量混雜因素SEP。大多數癌癥的風險已知隨著SEP的升高而降低。研究還表明高SEP和硒生物標記物之間存在正相關(Barany 2002;Niskar 2003)。然而,其他調查還沒有證實這些發現:例如,Kant 2007沒有發現家庭貧困程度與硒狀況之間的聯系。

    除前列腺癌外,SEP導致硒與癌癥間接相關的可能混淆假說與本綜述中所有類型癌癥的觀察研究結果一致。Dalton 2008年發現,在SEP較高的男性中,前列腺癌的診斷頻率更高,我們發現高硒暴露與這種癌癥類型之間存在保護性關聯。對于SEP較高的男性,更頻繁的前列腺癌診斷是否反映了該人群中前列腺癌的發病率過高,目前尚不清楚。這也可能是由于不同的健康和篩查行為導致檢測到其他無癥狀病例,而SEP較低的男性往往在晚期階段的疾病診斷中表現過度(Rapiti 2009)。對于進一步闡明這些問題,需要更多關于男性隊列參與者的篩查和診斷行為的信息。

    另一個考慮因素是遺傳因素,這可能混淆和修改硒在癌癥預防和因果關系中的作用。最近對與硒蛋白相關的單核苷酸多態性進行的觀察研究表明,基因變異在編碼硒蛋白或其他蛋白質的基因中,在改變癌癥風險,甚至在硒與癌癥風險之間的關系中發揮了作用,盡管結果并不一致(Gerstenberger 2015;Geybels 2013;Jablonska 2015b;Meplan 2015)。最近低偏倚隨機對照試驗的無效結果并不表明,至少最常見的基因型對硒和癌癥關系有很大影響(Algotar,2013;Marshall,2011;Select,2009),盡管對于更罕見的含硒蛋白或其他蛋白的遺傳變異不能排除這種假設。假設不同的遺傳因素可以增加和減少與硒暴露相關的癌癥風險,相互抵消,從而產生總體無效效應。根據研究參與者的基因分型選擇的額外數據(如果可用)可能對評估有關硒代酶基因變異及其與硒狀態相互作用的假設非常有用。迄今為止,從SELECT獲得的唯一證據表明,與前列腺腫瘤抑制蛋白NKX3.1基因(CC基因型rs11781886)相關的單核苷酸多態性可能會增加補充硒后的癌癥風險(Martinez,2014)。最近的觀察證據也表明,非轉移性前列腺癌患者中的含硒蛋白和其他抗氧化蛋白的多態性可能與高等級疾病和隨后前列腺癌復發的風險增加有關(Gerstenberger,2015)。

    總結

    在觀察性研究中,可能導致研究間差異性的因素以及可能導致研究結果有偏差的因素包括:結果測量類型、暴露評估、性別、混雜不完全控制(吸煙和社會經濟地位),以及與飲食和非飲食因素相關的未測量混雜。由于這些因素,特別是觀測研究中固有的未測量的混雜因素,導致偏倚的風險很高,隨著幾項研究的結果相互矛盾,并且沒有根據基線硒暴露水平和最高和最低硒類別之間的差異對硒和癌癥關系進行任何修改,我們認為觀察性研究提供的證據具有非常低的確定性(結果總結2);因此必須非常謹慎地解釋結果,并且不能就硒攝入可能的癌癥預防作用得出確切結論。觀察性研究中對虛假發現的薈萃分析提高了總結風險估計的精確度,這本身并不接近真實值,可能表明不存在關聯(Egger 1998)。

    審查過程中的潛在偏差

    隨機對照試驗與預防效果觀察研究及病因學關聯

    文獻檢索包括英語和德語兩種主要的國際數據庫,我們采用了廣泛的檢索策略,并輔以手工檢索參考文獻。我們假設確定了所有與我們的論述問題相關的隨機對照研究和前瞻性觀察研究。由于我們沒有用其他語言(如漢語、俄語)搜索數據庫,我們不能排除我們可能錯過了一些沒有在國際期刊上發表的小型研究。然而,我們認為,通過我們的方法,我們不太可能錯過主要的證據來源。我們也可能錯過了一些觀察性研究,這些研究的有關硒暴露和癌癥的結果發表在論文的正文中,但沒有在論文的標題或摘要中提及,即使論文在搜索的數據庫中有索引。然而,我們系統地使用前后引文追蹤,以及在會議程序或相關材料中搜索相關摘要,本應大大降低與我們評估相關的文獻缺失的風險。

    當有需要時,由于缺乏完整或適當的參與者數據(例如,當包括癌癥和非癌癥參與者的隊列在數據分析中混合時),我們聯系研究人員,尋求他們的研究中缺少的數據。當我們沒有足夠的已發表報告的數據來充分評估研究偏倚風險時,我們也是這樣做的。有時,我們無法獲得關于方法或結果的問題的答案,但調查人員經常友好地向我們提供所需的信息。我們有時無法獲得答案,特別是對于早期的流行病學研究,主要調查人員可能已經遷移或死亡,或者我們發現數據無法以當前的電子格式提供。同樣,我們無法與中國隨機對照試驗的主要研究者取得聯系。

    我們根據原始出版物中的信息進行偏倚風險評估,除非我們聯系的試驗作者提供了更多的細節。這意味著,在某些情況下,我們可能高估了在原始出版物(如Lubinski 2011)中沒有充分描述其設計的研究存在偏差的真實風險。

    另一個值得關注的問題,特別是流行病學研究,是發表偏差。隊列和嵌套病例對照研究通常不是專門為測試特定的暴露結果關聯而設計的,而是使研究者能夠調查一系列問題。雖然我們找不到支持這一假設的證據,但可以想像不利結果不太可能被公布。我們通過漏斗圖對這一問題的分析,對前列腺癌的發表偏差提供了一些支持。

    我們系統地對隨機對照試驗進行了薈萃分析,即使只有兩項研究(Karp 2013;NPCT 2002)。最后,我們對干預研究進行了兩次薈萃分析——一次是所有研究,另一次是通過標準評估工具評估的相對標準偏差風險較低——我們強調了后者的結果,這是從高質量的實驗研究得出的。對于觀察性研究,我們決定僅在有五個或更多研究可用于研究結果時進行薈萃分析,因此從薈萃分析中排除了可用于多達四個研究的少數終點。我們的主要目的是促進薈萃分析中研究之間的差異性調查,以避免產生更精確但仍無法解釋的偏倚結果。然而,我們的重點明確地放在了實驗研究上,因為這項試驗設計被廣泛認為是唯一一項可以提供令人信服的證據,證明一個因素與疾病風險或更普遍的生物學終點之間存在關聯,這在營養流行病學中尤其如此(Vinceti 2016a)。

    最后,如前一版本的綜述中所述,本綜述的作者來自不同的學科,具有不同的關注領域(如流行病學、生物統計學、臨床醫學、營養學)。我們繼續認為這類專業知識是本次審查的一個優勢,并盡可能在整個審查過程中采用多種檢查程序來利用它。
    與其他研究或審查的協議和分歧

    最近研究硒與癌癥預防之間關系的綜述一般認為,這種微量元素沒有明顯的有益作用(Bjelakovic 2012;Cortes-Jofre 2012;Cui 2017a;Fortmann 2013;Kushi 2012;Moyer 2014;Posadzki 2013;Schwingshackl 2017),盡管更新的系統綜述和包括所有最新的干預研究硒的元分析都缺乏。這些結果適用于所有癌癥和前列腺癌,以及其他特定癌癥,如肺癌。硒對癌癥風險影響評估的轉折點通常被認為是選擇性的,而其他的試驗,盡管其結果與選擇性一致,但受到較少的關注,可能主要是因為它們的尺寸較小??梢岳斫獾氖?,在20世紀初和20世紀10年代進行的大多數硒試驗,最初的實施主要是由于原始NPCT有希望的結果,特別是其1996年的臨時報告,最終由于選擇的結果(也中止了)和臨時無效性分析而中止(Vinceti 2017b)。這似乎同樣適用于Brodin 2015、Chen 2013和Vinceti 2017a(計劃的關于硒在癌癥治療中的潛在效用的隨機對照試驗),這是迄今為止在極少數的第2階段和第3階段試驗(Goossens 2016;Karamali 2015;Muecke 2014;Straton 2010)中進行過研究的一個相當重要的問題(盡管其他試驗似乎正在進行中,如Vinceti 2017b)。

    關于觀察性研究,最近很少有人對硒與癌癥的關系進行研究,他們只關注少數幾個癌癥部位。這些審查的結果大體上與我們的一致。對于前列腺癌,最近的一項研究發現基線血清硒與隊列研究中的風險(Cui 2017B)之間沒有關聯,正如Allen 2016所報道的,該研究使用來自15個隊列研究的個人數據進行匯總分析。然而,在后一次審查中,基線血清硒狀態被確定為與高級別前列腺癌風險成反比,如趾甲硒和隨后的前列腺癌發病率。Gong 2016年還發現,硒暴露水平最高的參與者胃癌風險降低。其他綜述和薈萃分析考慮了其他癌癥類型,如肝、胰腺、肺和乳腺癌,但這些綜述除了隊列研究外,通常還包括病例對照和橫斷面研究,進一步增加了研究設計差異性導致偏倚的風險。大多數觀察性研究的評論都承認這類研究中提到的關鍵方法問題,即與這一局限性相關的未測量混雜和潛在偏差的風險。

    作者的結論
    實踐的影響

    現在有大量證據可從高質量隨機對照試驗中獲得,這些試驗是關于硒補充劑對癌癥風險的影響,自本綜述最后一個版本(Vinceti 2014)以來,發表了兩項新的研究。沒有一項新的相關研究提供了改變本綜述前一版本結論的信息??偟膩碚f,這些研究的結果始1終顯示,硒在預防癌癥類型方面沒有任何效果,這與先前的硒暴露(前列腺癌)或在預防癌癥方面最為一致和強烈相關,即使評估的重點是基線時硒含量最低的受試者。這些干預性研究表明,硒劑量為200μg/d會增加非黑色素瘤皮膚癌、晚期前列腺癌(基線暴露最高的個體)、皮膚病異常和2型糖尿病的風險。到目前為止,還沒有進行過一項涉及劑量為50至100μg/d的低硒的試驗。
    觀察隊列研究的更新薈萃分析繼續顯示,基線暴露水平最高的受試者患癌癥和某些特定癌癥(結直腸癌、前列腺癌和乳腺癌)的風險較低,但這些研究存在暴露錯誤分類和未測量的混雜的偏倚風險。此外,這些觀察研究的結果是不一致的,有時是強烈矛盾的,并且在我們考慮背景硒狀況或基線硒暴露差異時,我們的分析沒有任何劑量反應關系的證據。

    總的來說,我們的研究結果并不能提供證據支持硒對人體的癌癥預防作用。

    研究的意義

    關于硒的一些問題,例如硒是否可能影響極低或極高基線暴露于該元素的個體或不同基因型個體的癌癥風險,尚未完全解決,盡管目前隨機試驗提供的證據很少支持此類假設。出于倫理方面的原因,鑒于補充硒的潛在毒性,以及最近進行良好的實驗隊列研究未能發現有益效果,未來不太可能進行有關硒與癌癥關系的新的隨機試驗。因此,擴大SELECT試驗和其他高質量試驗的結果,用以檢查其他結果,如肝癌和非黑色素瘤皮膚癌,以及最近發生的其他結果(Kryscio 2017;Lance 2017),并分析具有特定特征(基線硒暴露和遺傳因素)的亞組,仍然是澄清這些問題的最佳選擇。不幸的是,大多數隨機對照試驗(RCTs),包括硒和維生素E癌癥預防試驗(SELECT),不能解決可能的性別差異,因為他們只招收男性。

    最后,在解釋干預和觀察研究的結果時,必須考慮到硒的各種化學形式具有非常不同的營養和毒理性質,而且幾乎所有觀察研究僅評估了總硒暴露量。未來的觀察性研究將有助于更好地了解硒和癌癥的關系,在評估癌癥風險時,將硒形態納入其暴露評估方法中。


    本文由福山生物整理翻譯,轉載請注明出處。

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