• <xmp id="immmm"><noscript id="immmm"></noscript>
  • <xmp id="immmm">
  • <noscript id="immmm"></noscript>
  • <td id="immmm"></td>
  • <td id="immmm"></td>

    用于神經系統疾病的十字花科植物及相關蔬菜和膳食補充劑:證據是什么?

    發表于:2021-09-01   作者:admin   來源:本站   點擊量:9526

    原文:Panjwani A A ,  Liu H ,  Fahey J W . Crucifers and related vegetables and supplements for neurologic disorders: what is the evidence?[J]. Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care, 2018, 21(6):1.
    翻譯:
    用于神經系統疾病的十字花科植物及相關蔬菜和膳食補充劑:證據是什么?
     
    Anita A. Panjwania,b, Hua Liua,c, and Jed W. Faheya,b,c,d
     
    綜述目的:神經系統疾病具有不同的病理生理學,但其中許多的主要分子信號通路都存在異常。我們回顧了飲食成分可能有助于改善或預防至少其中一些成分的相關證據。
     
    最新研究:幾十年來,支持促進或提高健康壽命的處方性飲食建議的證據份量一直在增加。十字花科蔬菜是基于營養方法來減少慢性疾病負擔的關鍵部分。許多新證據表明神經系統疾病是這種方法的潛在目標之一。這一證據包括至少九項神經發育疾病的臨床研究,如自閉癥譜系障礙和精神分裂癥;阿爾茨海默氏癥和帕金森病等神經退行性疾病在動物模型系統中也進行了大量研究。本綜述重點介紹了十字花科植物中生物活性最高,研究最多的化合物 ——異硫氰酸酯,尤其是蘿卜硫素。
     
    總結:在治療和預防神經系統疾病方面,經常使用含有標準化生物活性物質的十字花科蔬菜或補充劑是非常有希望的。許多臨床和動物研究正在進行中,并且正在建立支持這一戰略的證據。
     
    關鍵詞:自閉癥,蘿卜硫苷,異硫氰酸酯,辣木,蘿卜硫素
     
    一、前言
    異硫氰酸鹽(ITC)是一種膳食植物化學物質,常見于十字花科植物中,如西蘭花、花椰菜、球芽甘藍和卷心菜(也稱為“油菜作物”或“十字花科類植物”)。ITC尤其因其抗菌、抗真菌、抗氧化和細胞保護特性而聞名。ITC是通過液泡夾帶的前體硫代葡萄糖苷經黑芥子酶介導轉化形成的,黑芥子酶是一種在細胞中被區室化和隔離的酶,直到細胞裂解時釋放出來。這些硫代葡萄糖苷也通過胃腸道中的微生物群轉化為ITC[1]。除了十字花科植物之外,還有15種已知的其他植物家族,它們可生產120多種不同的硫代葡萄糖苷[2]。包括來自辣木(Moringa oleifera)植物的辣木芥子油苷(glucomoringin),辣木是一種廣泛種植的熱帶樹種[3]。西蘭花中的蘿卜硫素[4]作為被最廣泛研究的ITC,源自其前體,蘿卜硫苷。它是一種非常有前途的藥物,目前正在進行疾病預防的臨床前和臨床評估。根據其作用,ITC如來自辣木芥子油苷的蘿卜硫素和辣木素(moringin)可作為食品、膳食補充劑或以天然產品為基礎的藥物[1]。例如,一些體外和臨床研究證據表明,蘿卜硫素可改善與自閉癥譜系障礙(ASD)相關的一系列分子異常,包括較低的抗氧化能力和氧化應激、谷胱甘肽合成缺陷、線粒體功能障礙、脂質增加 過氧化和神經炎癥。 此外,因為它容易穿過血腦屏障,蘿卜硫素還能在中樞神經系統中發揮其藥效學作用[1]。
     
    蘿卜硫素的關鍵作用機制是激活轉錄因子核因子-紅細胞2相關因子2(Nrf2),Nrf2調節編碼至少2%的人類基因組的表達,可誘導廣泛的細胞保護反應[1]。這些持久的酶促變化可防止氧化和親電應激以及慢性炎癥。當蘿卜硫素與細胞質系鏈肽Kelch樣ECH相關蛋白1(Keap1)上的特定半胱氨酸殘基傳感器相互作用時,Nrf2釋放得以釋放,易位至細胞核并激活編碼2相解毒酶相關基因的轉錄。另外,蘿卜硫素還具有有效的抗炎、熱休克反應(HSR)誘導和在細胞內抑制組蛋白去乙?;福℉DAC)的特性。在這篇綜述中,我們探討了最近關于利用這些關鍵細胞保護反應的報道,以了解食物來源的植物營養素如何作用于常見生理異常相關的神經系統疾病,包括氧化應激和炎癥。近年來,蘿卜硫素在多種疾病系統中的臨床應用已取得了一定的進展[5,6,7]。在本文提供的每個類別中,我們總結了臨床證據(如果有),或者提出了具有近期轉化潛力的重要的基于動物或細胞的研究。
     

    關鍵點
    ●十字花科蔬菜(也成為了“十字花科植物”或“油菜作物”,是基于營養方法來減少慢性疾病負擔和提高健康狀況的關鍵部分。)
    ●神經發育狀況,如自閉癥和精神分裂癥等神經發育疾病,阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病,以及其他一些神經疾病,似乎都是基于飲食的防治潛在目標,因為十字花科蔬菜的消費量較高。
    ●十字花科蔬菜或含有標準化水平的蘿卜硫素或其他ITC或其前體的補充劑,目前在臨床和臨床前研究中顯示具有重要且可檢測的藥效學活性。
    ●不同的神經系統疾病中細胞保護的幾個關鍵途徑是共同的,它們涉及到這些疾病的治療和預防;所有這些途徑都可由ITC從十字花科植物和熱帶植物辣木(Moringa oleifera)調控。
     
     
    二、神經發育條件
    最近,一些小型臨床研究針對的是ITC干預的神經發育狀況。我們認為,這是首次嘗試干預這些疾病的明顯不同的原因和病理生理學,目標是植物化學物質與少數潛在的共同途徑。
     
    2.1 自閉癥譜系障礙
    ASD是一組終生的神經發育障礙,包括社交溝通和互動中的缺陷,以及限制和重復行為,并且美國每59名8歲兒童就會有一名受到影響。美國食品和藥物管理局(FDA)批準的藥物治療并沒有解決其核心癥狀或與疾病相關的病理生理過程[1]。麻省總醫院(Massachusetts General Hospital)進行了自閉癥譜系障礙患者接受ITC治療的首次臨床試驗,并提出了一項圍繞HSR路徑及其與“發燒反應”之間關系的假設。“發燒反應”影響著相當一部分自閉癥患者[8]。在一項雙盲隨機試驗(NCT01474993)中,從3日齡的西蘭花芽中提取蘿卜硫素,每天給44名患有自閉癥的男性青少年和年輕人服用,療程18周。結果顯示,這些人群的行為癥狀有顯著改善,包括社會交往、異常行為和言語交流。在4周的洗脫期結束時,癥狀恢復到預處理水平。在這項試驗中,反應者已經被跟蹤了3年或更長時間自我管理以西蘭花為基礎的補充劑,許多人繼續報告積極的結果[9&]。目前,有五項研究正在進行或最近得出結論,試圖復制這些發現(NCT02561481、NCT02879110、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743)。其中第一項研究報告了77種尿代謝物,包括7種不同的鞘磷脂,與每天服用產生蘿卜硫素的西蘭花芽苗補充劑12周后癥狀改善有關[10]。第二個(由A. Zimmerman領導,指導最初發表的試驗[8])則剛剛結束其干預和行為評估階段,相關的生物標志物分析正在進行中。
     
    2.2 精神分裂癥
    精神分裂癥干擾一個人清晰思考、情緒管理、決策和關系管理的能力。它與ASD一樣,復雜、多變,具有明確的遺傳成分。與ASD不同,它通常使用強效抗精神病藥物進行治療。精神分裂癥的癥狀可以在精神障礙(前驅癥狀)發作之前發現,因此人們對早期干預很感興趣,包括從飲食中攝入像ITC這樣的強效間接抗氧化劑。中國和美國正在進行生物標志物臨床試驗,以評估蘿卜硫素對精神分裂癥的影響(NCT02880462,NCT02810964和NCT01716858)。另外兩項相關人體試驗的結果也已報道。在一項小型開放階段試驗中,使用蘿卜硫素治療8周后,精神分裂癥患者的單卡學習任務的準確性成分得到了改善,但沒有發現其他變化[11]。當健康志愿者每天攝入蘿卜硫素7天后,當健康的志愿者連續7天每天服用蘿卜硫素時,血液中谷胱甘肽(身體最豐富的抗氧化劑)的含量會增加,而谷胱甘肽在大腦特定部位的含量也會增加(使用無創7-Tesla磁共振波譜成像技術)[12]。已經報道了至少兩種小鼠模型的結果。當懷孕的水壩受到母體免疫激活時,那些喂食富含葡萄糖醛酸的飲食的后代的認知功能就會受到保護,這種影響會持續到成年期[13]。另外,也有相關報道指出,當幼齡雄性小鼠接受蘿卜硫素或葡糖苷預處理時,即使重復服用苯環利定,認知缺陷也會減弱 [14]。
     
    2.3腦癱
    長期子宮內缺血并輔以西蘭花芽的大鼠子代比未接受治療的子代更不容易發生神經認知損傷。這種基于缺血的損傷被認為是腦癱模型,腦癱是一種與胎盤功能不全和宮內生長受限相關的神經發育障礙[15]。
     
    2.4 胎兒酒精綜合癥
    神經嵴細胞(NCCs)是胚胎中對乙醇特別敏感的細胞群,與該綜合征有關。蘿卜硫素治療可顯著減少體內乙醇暴露小鼠胚胎的凋亡[16]。在NCCs中,蘿卜硫素通過抑制HDAC、增加組蛋白乙?;瘉碜柚挂掖颊T導的細胞凋亡,,這表明蘿卜硫素可通過表觀遺傳調節抗凋亡基因的表達來預防胎兒酒精綜合癥[16]。
    雖然我們沒有發現任何證據表明十字花科植物或它們的ITCs被用來對抗其他神經發育障礙,如智力發育障礙(IDD)、注意力缺陷多動障礙(ADHD)、圖雷特綜合征、唐氏綜合癥或水俁病,但他們分享一些常見的生理異常ITC自閉癥和精神分裂癥的目標絕對是值得探索的。
     
    三、神經退行性疾病
    氧化應激參與許多神經退行性疾病的病理生理學,包括阿爾茨海默病,帕金森病,肌萎縮側索硬化癥(ALS),亨廷頓氏病和多發性硬化[17]。因此,蘿卜硫素和辣根素誘導Nrf2,以及其他轉錄因子的誘導因子,由于其潛在的減輕這些疾病的削弱作用而受到越來越多的關注。一些研究人員已經在這些疾病的臨床前模型中做了這樣的研究,如下所述。
     
    3.1阿爾茨海默氏病
    阿爾茨海默病是最常見的神經退行性疾病,全球有超過4600萬例癡呆癥[18]。一些動物實驗表明,ITC對預防tau蛋白和淀粉樣b斑塊(阿爾茨海默氏癥的兩種著名標記物)具有良好的作用,并在減少認知能力下降方面具有其他有益的功能。在蘿卜硫素處理的小鼠初級皮質神經元和三轉基因阿爾茨海默氏病小鼠模型中報道了腦源性神經營養因子(BDNF)表達增強,并且某些組蛋白的乙?;黾雍虷DAC的抑制提示蘿卜硫素具有預防潛力的假設[19]。在相同的小鼠模型中,口服蘿卜硫素通過上調熱休克蛋白HSP70和輔伴侶蛋白芯片,降低了淀粉樣蛋白b和tau的水平,并通過新對象/位置識別測試和情境恐懼條件反射測試,改善了記憶缺陷[20]。其他四項嚙齒動物研究也顯示了蘿卜硫素對防治阿爾茨海默病的保護作用。首先,蘿卜硫素給藥改善了空間認知障礙和運動活動減少,并減少了阿爾茨海默病病變小鼠海馬和大腦皮質中淀粉樣蛋白b斑塊的數量[21]。這些作者進一步發現,蘿卜硫素可調節特異性HDAC,從而減輕阿爾茨海默病小鼠模型中淀粉樣蛋白b斑塊的負擔[22]。另一些研究報告稱,當轉基因阿爾茨海默病小鼠接受蘿卜硫素治療時,淀粉樣蛋白b聚集物減少,認知能力下降延遲[23]。此外,在成年小鼠中施用蘿卜硫素誘導了與記憶鞏固和空間學習有關的各種變化[24]。最后,補充了Moringa peregrina(可能富含ITC辣木素)的大鼠的短期和長期記憶顯著增強,,腦源性神經營養因子(BDNF)、谷胱甘肽和谷胱甘肽過氧化物酶(GPx)水平升高,海馬體中的氧化型谷胱甘肽水平降低[25]。一系列體外實驗補充了這些動物數據[26]。
     
    3.2 帕金森病
    帕金森氏病是一種進行性神經退行性疾病,其特征在于由于大腦黑質中多巴胺能神經元的退化導致的運動功能喪失。致病過程涉及神經炎癥、氧化應激、線粒體功能障礙和蛋白質聚集。我們只知道一項相關的臨床研究(目前正在進行中),該研究正在研究辣木補充劑(可能富含ITC辣木素)對菲律賓X連鎖肌張力障礙—帕金森病的影響(NCT03019458)。最近有許多研究,包括使用敲除小鼠模型,其中線粒體呼吸被抑制,最終使嚙齒動物易受多巴胺誘導的神經變性的影響。用蘿卜硫素處理共培養的中腦神經元和從敲除小鼠分離的星形膠質細胞,減少了它們多巴胺誘導的細胞死亡,并恢復了線粒體膜電位[27]。另外,用蘿卜硫素處理的人神經母細胞的谷胱甘肽和Nrf2水平升高,并且對選擇性神經毒素誘導的細胞凋亡具有抵抗能力,這一體外發現在帕金森病小鼠模型中得到了證實[28]。在另一種帕金森病小鼠模型中,蘿卜硫素治療可抑制魚藤酮誘導的運動活性缺失和多巴胺神經功能喪失,其作用機制包括nrf2依賴性降低氧化應激、mtor依賴性抑制神經元凋亡以及恢復正常的自噬[29]。雖然不是來自十字花科蔬菜,但兩種合成的ITC保護了多巴胺能神經元,使其免于退化,并防止了與帕金森病相關的小鼠運動障礙[30,31]。
     
    3.3 多發性硬化癥
    多發性硬化癥是人中樞神經系統的炎性介導的脫髓鞘疾病,其中神經變性是多發性硬化患者中不可逆神經功能障礙的主要原因。最近的兩項研究報道了ITC辣木素對實驗性自身免疫性腦脊髓炎小鼠(最廣泛使用的多發性硬化癥嚙齒動物模型)的保護作用。小鼠經每日辣木素預處理1周后,Nrf2表達增加,細胞凋亡減少,異常的Wnt-b-catenin信號受到抑制[32]。此外,在該模型中應用2%辣木素乳膏作為多發性硬化癥的局部治療,通過減少促炎細胞因子白細胞介素-17和干擾素-g的產生,同時增加抗炎細胞因子白細胞介素-10(IL-10)的表達,減輕神經性疼痛[33]。
     
    3.4 肌萎縮側索硬化癥
    肌萎縮側索硬化癥是一種進行性神經退行性疾病,其中運動神經元退化并死亡,導致無法控制肌肉運動。在發病前的2周內,每天進行治療,觀察辣根素對ALS轉基因大鼠模型的影響。發現,基于生物標記物的ITC具有保護作用,并抑制肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS)病理生理學核心的運動神經元降解[34]。
     
    3.4 亨廷頓氏癥
    亨廷頓舞蹈癥是一種遺傳性常染色體顯性神經退行性疾病,患者一般在成年發病,以運動功能障礙、精神障礙和智力下降為主要特征。線粒體功能障礙是一些神經系統疾病的分子特征,如ASD和亨廷頓舞蹈癥。亨廷頓氏癥實驗性嚙齒動物模型證明蘿卜硫素蘿卜硫素對喹啉酸引起的線粒體功能損傷具有神經保護作用[35]。
     
    3.5 弗里德賴希的共濟失調
    弗里德賴希的共濟失調是一種遺傳性、進行性神經退行性疾病,涉及氧化應激和線粒體功能障礙,患者線粒體蛋白質共濟失調蛋白 (frataxin,一種參與肌肉自主運動的蛋白)的表達持續下降。用蘿卜硫素激活2相細胞保護反應,恢復谷胱甘肽平衡,增加弗拉辛蛋白表達,并觸發軸突再生治療弗拉辛蛋白沉默的運動神經元。蘿卜硫素治療還恢復了弗里德賴希氏共濟失調患者成纖維細胞的Nrf2轉錄活性[36]。
     
    四、其他神經系統疾病
    神經發育和神經退行性疾病的病理機制有明顯的重疊。這些機制包括神經元細胞死亡、激活的小膠質細胞、神經炎癥、氧化還原穩態破壞、線粒體功能障礙和突觸功能失調,所有這些都與ASD和精神分裂癥以及阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病的病理生理學有關。這些機制都受到體內主要調控通路(包括Nrf2、NFkB和HSR)的激活或抑制的影響。這些通路也與其他神經疾病有關。
     
    4.1 脊髓損傷
    這種情況下,神經功能障礙和神經元死亡顯然是炎癥和氧化損傷的結果。在兩個單獨的小鼠模型中,當使用完全弗氏佐劑誘導小鼠脊髓炎癥性疼痛時,蘿卜硫素治療可提高Nrf2和2相細胞保護酶的表達,抑制炎癥誘導的誘導型一氧化氮合酶2和其他標志物[37]。蘿卜硫素還能增強嗎啡的鎮痛作用,使鎮痛效果優于嗎啡單獨作用于[37]。當應用血管夾誘導脊髓損傷后,辣木素可通過減少氧化應激、炎癥和凋亡來保護脊髓免受繼發性損傷[38]。
     
    4.2 創傷性腦損傷
    創傷性腦損傷通常由鈍力引起,并且其病理生理學與中風誘導的腦缺血相似,因為存在由于興奮性中毒、氧化應激、細胞凋亡和炎癥引起的細胞損傷。辣木素治療大鼠腦缺血/再灌注損傷(以創傷性腦損傷為模型)可預防CIR誘導的損傷,并降低炎癥和氧化介質的相關級聯反應,從而抑制疾病的進展[39]。另外兩項大鼠研究使用類似的CIR模型,發現蘿卜硫素對CIR誘導的損傷和炎癥具有一致的保護作用[40,41]。與此同時,使用由缺血引起的血管認知損傷模型,也發現了類似的蘿卜硫素的保護作用[42]。在蛛網膜下腔出血[43]和腦出血(腦出血)的嚙齒動物模型中,蘿卜硫素治療后Nrf2表達上調,炎癥減輕[44]。
     
    4.3 與糖尿病相關的認知能力下降
    有強有力的證據表明,2型糖尿病和認知功能障礙(包括增加阿爾茲海默癥風險)之間存在相關性,甚至可能存在病理生理學上的聯系[45]。其機制至少包括胰島素信號傳導、神經炎癥和線粒體代謝缺陷[45]。已經研究了Nrf2的ITC效應子對減輕糖尿病并發癥和相關認知功能下降的作用[46,47]。在鏈脲佐菌素糖尿病大鼠模型中,補充蘿卜硫素可防止學習和記憶功能受損;蘿卜硫素處理的小鼠的記憶力下降海馬神經元凋亡,以及關鍵信號分子(如caspase-3和誘導髓系白血病細胞分化蛋白(MCL-1))的異常表達均減弱[48]。同樣,與不補充的對照組大鼠相比,添加油菜葉或油菜籽(假定富含辣根)的高血糖大鼠具有更高水平的抗氧化酶和谷胱甘肽,與此同時,高血糖相關的認知能力下降的一些生物標志物隨之降低[49]。
     
    4.4 抑郁/焦慮
    受急性或慢性壓力影響的小鼠表現出抑郁和焦慮樣行為,現在顯示與免疫失調有關。急性和慢性應激小鼠模型對蘿卜硫素治療的反應已有研究[50]。蘿卜硫素治療課顯著逆轉急性和慢性應激小鼠的焦慮樣行為。在蘿卜硫素處理慢性應激小鼠后,其血清皮質酮、促腎上腺皮質激素、白細胞介素-6和腫瘤壞死因子(TNF)-α均減少,由此推測蘿卜硫素的抗抑郁作用和抗焦慮作用是通過抑制垂體-垂體-腎上腺軸和炎癥反應而發生的[50]。另一項研究用0.1%的蘿卜硫苷在幼年期和青少年期對長期處于應激狀態的老鼠進行了治療,防止了成年后誘發的抑郁樣表型[51]。Nrf2敲除小鼠比野生型小鼠對慢性應激的影響更敏感,這表明Nrf2細胞保護反應可能在抑郁癥中起關鍵作用。最后,蘿卜硫素被證明對注射脂多糖(LPS;炎癥)引起的小鼠抑郁癥具有預防作用;與未治療的小鼠相比,蘿卜硫素治療抑制了TNF-α的增加,增強了小膠質細胞活性和IL-10,改善了抑郁行為。
    注:雖然不是在最近的出版物中,我們也想指出一個補充的主要集中在神經退行性疾病,涵蓋了類似的主題,做得很好的綜述[53]。
     
    五、結論
    與服用現有藥物相比,食用十字花科蔬菜或富含十字花科蔬菜中植物化學物質的補充劑,作為一種提高健康壽命和減少慢性病的飲食手段,毒性潛力大大降低。當然,雖然本文所述的硫代葡萄糖苷/黑芥子酶/ ITC系統的成分不是這些蔬菜中唯一的植物化學物質,但它們是有效的,是生物學上非常有用的化合物,這些化合物使這些蔬菜在植物世界中獨一無二,并且與其藥用價值最相關。當然,也有充分證據證明過度食用十字花科蔬菜(如富含吲哚和氰酸鹽的卷心菜)也會產生有的毒性作用,并且有許多植物來源的直接毒素。然而,包括十字花科植物在內的許多種類的植物,幾千年來一直被世界上廣大人口安全食用。本綜述的目的不是總結大量的流行病學證據支撐的科學基礎和轉化從而進入診所,但有數以百計的流行病學研究指出十字花科蔬菜的化學保護作用。我們對保護機制的理解現在使我們能夠更好地理解為什么這種保護似乎跨越很大范圍的慢性病,包括神經發育和神經退行性疾病。
     
     本文由福山生物整理翻譯,轉載請注明出處。
    地址:深圳市南山區粵海街道高新中三道9號環球數碼大廈19樓
    電話:400-113-6988
    E-mail:dongfangxicao@163.com
    被邻居老头不停的要,刺客伍六七梅花13的胸,肥女巨肥BBwBBwBBwBw
  • <xmp id="immmm"><noscript id="immmm"></noscript>
  • <xmp id="immmm">
  • <noscript id="immmm"></noscript>
  • <td id="immmm"></td>
  • <td id="immmm"></td>