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    西蘭花中的蘿卜硫素減少自閉癥癥狀:一項隨機雙盲的隨訪病例系列研究

    發表于:2021-07-06   作者:admin   來源:本站   點擊量:6896

    原文:Lynch R ,  Diggins E L ,  Connors S L , et al. Sulforaphane from Broccoli Reduces Symptoms of Autism: A Follow-up Case Series from a Randomized Double-blind Study[J]. Global Advances in Health & Medicine, 2017, 6:2164957X1773582.
    翻譯:
    西蘭花中的蘿卜硫素減少自閉癥癥狀:一項隨機雙盲的隨訪病例系列研究
     
    摘要
    簡介:68分之1的兒童患有自閉癥譜系障礙(ASD),其特點是社交和交流受損,行為受限或重復,其原因和表現差異很大。目前還沒有有效的藥物治療自閉癥的核心癥狀。自閉癥對家庭和護理者造成了沉重的社會、醫療和經濟負擔。我們最近在一項小型臨床試驗中發現,從西蘭花芽苗中提取的蘿卜硫素(SF)可以顯著減少自閉癥的行為癥狀。
    方法:在我們完成最初試驗的干預階段(2011-2013年)后,許多護理者使用非處方的SF補充劑,試圖保持與干預期間所觀察到的類似的改善。在整個2016年夏季,我們定期跟蹤研究受試者的進展情況。
    結果:作為原始研究的一部分的26名服用SF的受試者中16人的家庭,他們回應了進一步提供信息的要求。在這些受試者中,有6人在研究結束后沒有繼續服用SF補充劑。16名受試者中有9人仍在服用SF補充劑,第10人計劃服用。在本病例系列中,我們呈現了他們護理者的編輯后證詞。
    結論:許多父母和護理者在干預階段和隨后的3年內都表達了SF的積極作用。這些觀察可能有助于理解自閉癥,并有助于減輕某些癥狀的治療?;陲嬍澈脱a充劑的治療方法值得仔細考慮,因為它們有可能提供重要的臨床信息和有關ASD的生化信息。
     
    簡介
    “敲門聲。……誰在那兒?敲門聲。…誰在那兒?敲門聲。…誰在那兒?就好像他被卡住了。”在他27個月大之前,“R”是一個典型的發育中的孩子,很容易就能講完他最喜歡的敲門笑話;但是在一場疾病之后,他社會和行為的發展停止了,他很快被診斷為孤獨癥(孤獨癥譜系障礙[ASD])。據估計,美國每68名8歲以下兒童中就有1人患有自閉癥,在這些兒童的整個成長過程中,自閉癥會給他們的家庭帶來巨大的情感、經濟和社會成本,并一直持續到成年。
     
     

    圖1 從蘿卜硫苷到蘿卜硫素的轉化。黑芥子酶在人類咀嚼植物組織后迅速將蘿卜硫苷轉化為同族的異硫氰酸鹽。黑芥子酶存在于十字花科蔬菜(如西蘭花、山葵、芥末或蘿卜)中,也存在于人體胃腸道菌群中。當人類食用煮熟的西蘭花或其他十字花科蔬菜時,是后一種來源,因為煮熟/加熱會使黑芥子酶失活。蘿卜硫素對多種生化和分子生物標志物的影響及其臨床和臨床前應用最近被綜述。
     
    目前還沒有治愈自閉癥的方法。盡管臨床治療取得了進展,但對于自閉癥的核心癥狀還沒有有效的藥物治療手段。醫生經常開非典型抗精神病藥來治療自閉癥患者的易怒和攻擊性。阿立哌唑(Abilify®)和利培酮(Risperdal®)是目前美國食品藥品監督管理局(FDA)批準用于治療ASD的2種藥物。然而,這些藥物的副作用包括了錐體外系癥狀,并可能造成相當大的風險,如運動障礙(失調時無意識抽搐和震顫)、男性乳房發育癥和疲勞;食欲增加導致體重增加和肥胖;糖尿病風險增加。此外,由于CYP2D6的多態性和藥物代謝的變化,預測這些副作用的頻率和程度是困難的。
    1992年,約翰霍普金斯大學醫學院的Paul Talalay博士和Yuesheng Zhang博士分離出了蘿卜硫素(SF;4-甲基亞磺酰異硫氰酸丁酯),并對其預防或延緩各種癌癥發病的能力進行了廣泛研究。SF是一種具有化學保護、抗炎作用的植物化學物質,由西蘭花芽苗制備而成,已成功應用于多項小型臨床研究,包括癌癥預防、哮喘、肺功能、酒精毒性、認知功能、螺旋桿菌的胃定殖和ASD方向。在我們1997年文獻出版后,富含SF的膳食補充劑很快就開始上市,從那時起,它們的數量和形式就不斷增加?,F在富含SF的補充劑中,許多富含蘿卜硫苷(GR;SF的生物前體),或含有黑芥子酶(myr;負責將前體轉化為活性部分的酶)與蘿卜硫苷(圖1)。在我們的ASD SF臨床試驗(見下文)干預階段之后與相關觀察中,受試者使用了其中一些補充劑,我們在本文中用“BSE”(西蘭花芽苗[或種子]提取物的首字母縮寫)替換了商品名。
    根據廣泛的家庭觀察,在大約35%的患者中,ASD癥狀的改善可能與發熱性疾病相關,確定了ASD癥狀和SF之間潛在的機制聯系。這一點已經得到了Curran等人的臨床驗證。因為之前已經證明SF會引發細胞熱休克反應,類似于發熱的影響,我們認為SF可能會對ASD癥狀產生影響。因此,在2011年至2013年期間,我們進行了一項小型臨床研究(NCT01474993),旨在評估SF是否會減輕或改善ASD患者典型的行為癥狀。發表的研究評估了44名年齡在13至27歲之間的ASD年輕人的行為。在這項雙盲、隨機、安慰劑對照研究中,26名隨機分配的受試者按體重調整劑量每日服用SF 18周,14名受試者接受了安慰劑。如前所述,采用標準化的行為指標對行為進行監測:在干預前和干預的第4、10和18周以及停止使用SF或安慰劑后4周,護理者或父母完成異常行為檢查表(ABC)和社會反應量表(SRS),醫生完成自閉癥臨床總體印象嚴重度(ACGI-S)和自閉癥臨床總體印象改善(ACGI-I)量表。
    在整個研究過程服用SF的26名受試者中,17名(65%)顯著改善,大多數在終止干預4周后恢復到基線水平。服用安慰劑的人都沒有明顯的變化。隨機服用SF的個體在異常行為(使用ABC量表測量)和社會反應(使用SRS量表測量)方面表現出改善,易怒、多動和重復性動作顯著降低。在為期18周的研究過程中,交流(通過SRS量表測量)顯著增加,ACGI-I整體改善。
    在這項研究的結論中,許多父母或護理者對他們患有ASD的孩子繼續接受BSE表示了興趣。我們最終建議了少量的商業營養補充劑,并對其進行了測試,以驗證零售產品的活性成分(SF或其前體,GR;見圖1)水平接近其標簽上規定的水平。直接比較這些產品是復雜的,因為一些含有SF而其他含有其更穩定,但生物不活躍的前體,GR(圖1)。一般而言,富含GR的產品的生物利用度平均約為10%,含有GR+MYR的產品的生物利用度平均約為35%,富含SF的BSE的生物利用度約為70%,但這些制劑的生物利用度存在相當大的人與人之間的差異。
     
    方法
    根據ASD受試者的父母和護理者的報告,服用富含SF的補充劑可提高社會反應能力和溝通能力,并減輕一些ASD癥狀,如易怒和重復性動作。這與我們繼續從熟悉我們研究并使用過各種SF制劑的ASD社區的人那里獲得的軼事證據一致。我們已發表研究中的受試者、護理者在正式登記參加試驗并公布研究結果后繼續與我們溝通。我們中的一位(AWZ)于2014年1月給每位受試者的父母或護理者打電話,正式確保所有后續回復的準確性,這些評論得到了確認;我們在2016年夏天將此手稿匯總后對某些案例中進行了更新。沒有對回復進行暗示。我們收集了一些細節,作為一個軼事案例系列。這些回復是追溯性的,我們對其分類為4組(a-d),在收集了意見之后才進行分類,分類不由那些從護理者處收到回復的人進行。在最初的研究中,44名受試者的家庭(13至27歲的男性,患有中度至重度ASD)中,服用SF的26名受試者中17人有所改善;17名受試者中的14人繼續回答有關其進展的后續問題。兩名服用SF無反應的受試者也參與了進一步的隨訪。根據《2011-P-002221/1號議定書》,我們與所有研究受試者和/或他們的護理者保持聯系,并得到了馬薩諸塞州總醫院的合作伙伴人類研究委員會、FDA的IND 113542和約翰霍普金斯機構審查委員會(IRB)的NA 00068112的知情同意書。共有16個家庭/護理者作出了回應,并報告了這些回應的摘要。
     

    圖2 隨訪面談的患者流。SF,硫拉菌素。
     
    結果
    16個家庭或護理者的反應分為4類。他們的孩子:(a)在研究過程中沒有出現重大行為變化(n=3);(b)在服用SF補充劑后出現持續的行為變化,并且不再服用(n=1);(c)由于最近的健康問題,他們不確定是否繼續服用SF(n=2);或(d)仍然服用SF(n=9)或尋求獲得替代的SF補充劑(n=1)(圖2)。
    我們從一個家庭的擴展敘述開始,講述他們的兒子,我們稱之為“R”,然后根據上面的大綱(a-d)進行簡短的描述。護理者的回答被改寫,并使用虛構的單個首字母來保護受試者的身份。本文截短或解釋了回復,并提供完整的抄本作為補充數字內容(見補充材料、結果)。
     
    R的故事
    R的父母想幫助他:“他會不斷地發出噪音,做所有這些異常的運動抽搐;[我們]感覺他真的無法控制(他的行為和身體),這只是噪音,而不是功能性詞。他沒有任何表達性語言。”R的父母看到幾個醫學專家開了總共18種不同的藥物,所有這些藥物對R的影響都很小或是負面影響。“沒有什么藥物改變了持續的噪音或可怕的憤怒發作,”直到R服用了SF。
    R服用了利培酮,然后是阿立哌唑,但是當他父母意識到它們對孩子有負面影響時,很快停止了這些藥物的使用。服用利培酮后,R無法入睡、便秘。服用阿立哌唑,R的睡眠模式有所改善,但一旦他停止服用,他就開始出現運動性抽搐。R的家人帶他去了馬薩諸塞州總醫院的Lurie中心,我們在那里進行了關于SF對患有ASD的男性影響的研究。這項研究是一項隨機雙盲安慰劑對照試驗。然而,幾天之內,R的母親認為他服用了SF:“我知道他在服用研究藥物,因為我看到了如此迅速的變化。”“我想從屋頂上尖叫,告訴人們給孩子們西蘭花芽苗(提取物),因為事實上,它改變了我的生活,”R的母親說。“現在我們可以去看電影、餐館、戲劇,我們和另一個家庭一起度假,我們去教堂,我們剛剛去聽音樂會,我們以前做不到的事情現在都有可能了。我有信心,他[R]也更有信心。
    注意:在研究醫生與其他受試者觀察到的情況下,這種快速反應是不尋常的。對補充劑的反應通常需要3或4周才能明顯表現出來。在這種情況下,研究小組實際上想知道母親是否表現出安慰劑反應;然而,R的ABC子量表與ABC總分和SRS總分也發生了變化。
     
    案例報告總結
    A.三名服用SF的受試者在研究期間似乎沒有改善。他們的父母報告沒有明顯的效果,也不知道他們的年輕人是否服用了SF或安慰劑。
    B.一名受試者不再服用SF。然而,在研究過程中,他在服用藥物的同時得到了顯著的改善,并且在研究結束后仍然保持著“改善”,這向研究小組提出了一種可能的“表觀遺傳開關”。
     
    “W做得太棒了。他真的變成了一個最放松和最神奇的孩子(服用蘿卜硫素后)??隙ㄊ呛馨舻臇|西。幫了他很多。他的朋友、家族和家人都注意到了一個奇妙的變化。他沒有服用蘿卜硫素,從2012年研究結束后就一直沒有。”
     
    C.兩名護理者給他們的兒子補充了BSE,隨后停止服用(n=2):
    a. “我想讓J回到服用BSE上。我觀察到他的眼神交流、注意力和語言表達都有所下降。這可能是由于新的藥物(左乙拉西坦)或停止補充劑(?)”[見補充材料。]
    b. “在研究期間,我們確實看到了一些進步,主要是他的氣質更加平緩,語言也有所進步。在研究結束后,我們繼續服用蘿卜硫素補充劑,B似乎效果很好。”[停止補充劑后改善減少,見補充材料]
    D.有10名受試者的父母報告說,他們的兒子仍在服用或計劃服用蘿卜硫素或蘿卜硫苷補充物[BSE]:
    a. 我們覺得花椰菜確實幫助我們的兒子J掌握了更多的語言。這在研究結束后下降了。
    b. “Z繼續服用補充劑。在參與這項研究之前,Z是一個摘指甲的人,這意味著至少10年內我不必修剪他的手指或腳趾甲,因為他會挑指甲(保持指甲短)。研究三周后,我發現Z的指甲需要修剪!自從那以后,我就不得不經常修剪它們,因為Z不再理它們了。我丈夫和我確實覺得Z更多言了,但很難衡量。”
    c. P(一個少言的年輕人)-“……在一個集體的家里,每隔一個周末回家一次。在他開始研究后的第一個周末,我注意到了一個變化。他更冷靜,更快樂,壓力更小。他的注意力得到了提高。他的家庭經理對P也有同樣的評價。從他6歲起,她就一直和他一起工作。我可以最好地描述一下,他獲得了一兩個級別,并且涵蓋了所有領域;家庭經理完全同意。”
    d. 在研究之前最大的區別之一是他會咬掉并撕掉他的襯衫。在研究過程中,他停止了這種行為,當他停止服用蘿卜硫素時,這種行為又開始了。當他服用蘿卜硫素時,他更冷靜,反應更靈敏。M的互動比以前更有意識。”
    e. “他(T)還在服用[BSE]。太神奇了。……我不知道那是什么。這幾乎就像巫術或魔術,但他絕對變得更好了,已經取得了進步。”
    f. [2012年最早受試者之一的家長]-“在研究之前,我們的兒子只是為了滿足他的想要和需要而使用言語。他沒有隨便交談。他沒有社交。他的語言能力在他這個年齡被認為是‘低’的。在開始學習后的第一個月內,他的老師們注意到他的演講越來越多,他社交的意愿也在提高。他開始使用以前沒有用過的冠詞和介詞。…他比以往任何時候都更多地與我們的家庭進行了口頭交往。他第一次發起了非正式的談話。他問我們的感受,我們在做什么,以及我們是否需要幫助(在研究之前他都沒有做過)。他表現出對他人的興趣,而不是對自己的興趣。”
    g. “現在R更快樂了,對他的身體有了更多的控制,總體來說,他是一個積極的孩子,態度很好。他更善于交際,經常去音樂會、電影、餐館、度假和家庭郊游(所有這些在研究之前都是不可能的)。”
    h. “X仍然在服用蘿卜硫素,而且做得很好。”
    i. J的父母經常對研究醫生就SF對他們孩子的影響表示驚嘆,他們的孩子持續服用BSE補充劑。
    j. 孩子做得很好(最近增加了BSE的攝入量)。
     
    該臨床小組目前在馬薩諸塞大學醫學院,正在對50名3至12歲患有自閉癥的男孩和女孩(NCT02561481)進行另一項SF臨床試驗,試驗方案與之前對年輕男性的研究類似。除了尋找自閉癥癥狀的變化外,他們在約翰霍普金斯大學的合作者正在評估在介入治療之前、期間和之后采集的血液樣本中的生物標記物。他們將研究SF在細胞水平上引起的變化的分子機制。
     
    討論
    對許多護理者來說,補充SF的效果是明顯而有力的。他們的報告令人震驚。然而,正如通常的軼事報道一樣,它們的分量與隨機對照試驗或其他前瞻性介入研究的結果并不相同。但是,這樣的病例記錄、圖表回顧和現場記錄可以激勵和指導正式的臨床試驗。在這種情況下,它們有助于激發我們所知的ASD中至少5項SF的后續研究(NCT0261481、NCT02677051、NCT02909959、NCT02654743和NCT02879110),以及2項緩解精神分裂癥癥狀的相關研究(NCT02880462和NCT0280964)。
    本文故意不提及西蘭花植物化學物質GR、MYR和SF的商業來源?,F在已有大量的產品和制造商。這些制造商建議(按他們的產品標簽說明)使用,如果活性成分含量確實如標簽所示,理論上會產生大量的活性成分(約10倍)。我們知道生物利用度(已知的標準劑量)的個體差異也很明顯。目前增強健康壽命的適當劑量還沒有取得共識。在某種程度上,對于特定的醫學條件總有療效,我們可以根據我們的研究和其他人的研究推斷出近似有效劑量,但我們沒有可靠的數據來確定該劑量在哪里。我們對最終推薦給前受試者的少數產品進行的測試表明,它們確實包含了他們所說的內容,但還有很多產品我們沒有測試。也有許多這樣的產品,我們已經測試,不包含他們聲稱含有的GR或SF水平。
    患有自閉癥的兒童和成人的家庭和照顧者的情感和經濟負擔是巨大的。在許多方面,這些護理者也處于評估ASD癥狀的最佳位置。ABC等評估量表取決于家長或教師的觀察結果。因此,盡管任何軼事證據都會引起臨床醫師對觀察結果的有效性產生分歧,但很明顯:(a)ASD不能像骨折或動脈狹窄那樣被確診;(b)如果護理者感覺到癥狀強度降低,這種(對他們的)直接益處可能會有內在價值。我們認為,討論營養或其他“補充劑”,如十字花科蔬菜本身,或富含SF和富含蘿卜硫苷的補充劑,可以在患有自閉癥個體的生活中發揮作用,與護理者的對話是值得和必要的。此外,基于營養的干預措施(具有臨床療效)也可能有助于對導致ASD的潛在代謝途徑的新認識。我們呈現這些病例歷史,希望學習更好的方法來安全有效地治療自閉癥,并鼓勵其他人這樣做,從而提高越來越多在生活中被診斷出患有自閉癥的兒童的健康壽命。
    根據方案2011-P-002221/1(馬薩諸塞州總醫院的合作伙伴人類研究委員會)、IND 113542(FDA)和NA(約翰霍普金斯IRB)獲得了知情同意書。
    本文由福山生物整理翻譯,轉載請注明出處。

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