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    蘿卜硫素干預自閉癥譜系障礙(ASD)

    發表于:2021-05-13   作者:admin   來源:本站   點擊量:13229

    原文: Singh K ,  Connors S L ,  Macklin E A , et al. Sulforaphane treatment of autism spectrum disorder (ASD).[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2014, 111(43):15550.
    翻譯:
    蘿卜硫素干預自閉癥譜系障礙(ASD)
    Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Oct 28;111(43):15550-5.
    doi: 10.1073/pnas.1416940111.
    摘要:自閉癥譜系障礙(ASD)的特征是溝通、社交障礙以及刻板的行為,平均每68名兒童中就有1人發病,主要是男性。ASD的醫療經濟負擔巨大,并且沒有公認的針對ASD核心癥狀的治療措施。在一項安慰劑對照、雙盲、隨機試驗中,患有中度至重度ASD的年輕男性(年齡13-27歲)分別接受了植物化學物質蘿卜硫素(n = 29)——來自西蘭花芽苗提取物——或難以區分的安慰劑(n = 15)干預。每日口服50-150μmol蘿卜硫素,連續服用18周,隨后的4周停止干預,父母/護理人員和醫生利用三個被廣泛接受的行為量表對干預效果進行評價:異常行為檢查表(ABC)、社交反應量表(SRS)和臨床總體印象改善量表(CGI-I)。ABC和SRS的初始得分與安慰劑和蘿卜硫素組受試者非常匹配。在18周后,安慰劑組受試者發生微小的變化(< 3.3%),而蘿卜硫素干預組的評分發生明顯下降(行為改善):34%的ABC(與干預組相比P < 0.001)和17%的SRS評分(P = 0.017)。在CGI-I 評價方面,蘿卜硫素干預組在社交互動、異常行為和語言交流方面有明顯改善(P = 0.015-0.007)。停用蘿卜硫素后,所有量表的總分均回到干預前水平。選擇具有公認低毒性的膳食蘿卜硫素能夠逆轉與ASD相關的異常,包括氧化應激和較低的抗氧化能力,谷胱甘肽合成降低、線粒體功能和氧化磷酸化降低、脂質過氧化增加和神經炎癥。
     
    自閉癥譜系障礙(ASD)是一種常見的神經發育異常,以社會交往障礙、言語交流困難、興趣狹窄和重復刻板的行為動作為主要特征(1)。ASD在美國8歲兒童中的患病率約為1 / 68,以男孩發病居多(4.5:1) (2)。沒有針對ASD核心癥狀的有效藥物治療方法。我們在此報告,在一項安慰劑對照、雙盲、隨機臨床試驗中,每天使用蘿卜硫素干預4-18周,可以顯著改善大多數被診斷為中度至重度自閉癥的年輕男性的異常行為和社交障礙,并且這種改善在停止治療后會出現倒退。醫生和家長/護理人員通過行為結果評估臨床改善情況。
    蘿卜硫素是來自西蘭花的異硫氰酸酯。其治療潛力基于其在轉錄水平上調細胞保護基因的表達,這些基因保護有氧細胞免受氧化應激、炎癥、DNA損傷親電試劑和輻射損傷(3,4)。在基礎條件下,這些保護系統不能發揮最大的保護作用,但可以通過蘿卜硫素誘導到更高的活性水平,從而降低患惡性腫瘤和其他慢性疾病的風險(5-10)。目前,針對蘿卜硫素正在進行廣泛的臨床評估(10)。
    評估蘿卜硫素對ASD的治療效果基于四個前提。首先,大量證據表明,蘿卜硫素可以糾正許多與自閉癥相關的生化和分子異常,包括氧化應激和抗氧化能力下降,谷胱甘肽合成缺陷,線粒體功能障礙和低氧化磷酸化,脂質過氧化增加和神經炎癥(11-16)。雖然尚不清楚這些異常是病因還是繼發表現,但糾正它們往往會改善ASD行為(17)。
    其次,包括蘿卜硫素在內的多種小分子可以通過激活“應激蛋白組”來改善許多不相關的遺傳疾病,而“應激蛋白組”調控著上述許多破壞過程。蘿卜硫素、羥基脲、苯基丁酸酯和曲古抑菌素A在體外已被證明具有治療潛力,可在許多不相關的遺傳疾病中重建細胞內穩態(18)。
    第三,蘿卜硫素是一種膳食植物化學物質,由其前身硫代葡萄糖酸鹽衍生而來,在十字花科植物中含量豐富,并根據其預期用途有資格作為一種食品、膳食補充劑或藥物。因此,有理由認為蘿卜硫素具有低毒性,并且對人類對其具有良好的耐受性(10,19,20)。
    第四,廣泛流傳的軼事報道表明,發燒可以顯著但暫時改善許多自閉癥患者的紊亂行為(21)。值得注意的是,改善的程度(主要是刻板的行為和不恰當的言語)與發燒或自閉癥的嚴重程度無關(21)。該研究明確表明,闡明發熱反應可能有助于深入了解ASD的機制,并為新的治療方法指明方向(21,22)。發熱上調熱休克蛋白和中樞神經系統多個細胞過程的相關機制,包括突觸傳遞(23,24),并可能改善ASD抑制的遠程大腦皮質連接(25)。蘿卜硫素也上調了熱休克反應的表達(26)。
    我們假設,每天在飲食中使用一定水平蘿卜硫素的治療可能會降低ASD患者社交障礙行為的嚴重程度。在干預前、干預中、干預后三個階段,用三個被廣泛驗證的行為結果量表評估行為變化(圖1)。父母/護理人員完成異常行為檢查表(ABC)(27)和社會反應量表(SRS)(28)。研究醫生完成臨床總體印象嚴重程度(CGI-S)和臨床總體印象改善 (CGI-I) 量表(29,30)。
    結果
    受試者特征。在40名接受安慰劑或蘿卜硫素治療并第一次返回(第4周)的受試者身上,90%以上的預定評估已經完成。22名受試者(安慰劑6名,蘿卜硫素16名)在第22周(即治療結束后第4周)也進行了評估(表1和圖S1)。四名受試者(安慰劑組1名,蘿卜硫素組3名)在接受首次治療前失訪。
    所有受試者均為男性,在登記時年齡為13-27歲(中位數:17歲)。絕大多數受試者(40人中有32人; 80%)有發熱行為改善史。蘿卜硫素組和安慰劑組的受試者匹配良好,在不同的人口統計學、行為和臨床特征、行為結果評分、體格檢查異常、血液化學、血清學和尿液分析方面,基線沒有差異(表S1)。
    結果分析。26名蘿卜硫素治療組和14名安慰劑組受試者的ABC和SRS總行為評分從登記到治療結束18周,再到4周恢復期后的變化情況見圖2-4,表1和表2。治療組在4周、10周和18周時ABC評分差異顯著(圖2 B和E分別為ABC和SRS)。在第18周,ABC評分降低了34%,SRS評分降低了17%,這些在停止治療后趨于無顯著差異(圖2 B和E以及表1和表2)。
    在4周、10周和18周隨機分配到蘿卜硫素的受試者對于ABC的煩躁、嗜睡、刻板癥和多動癥分量表以及SRS的意識、交流、動機和習慣分量表改善顯著(參見圖3和 表1和2)。在停止蘿卜硫素治療后,ABC和SRS評分均趨向于回歸基線。
    在18周(表1和表2) CGI-I量表的子量表分析中,蘿卜硫素受試者中分別有46%(12/26)、54%(14/26)和42%(11/26)在社交互動、異常行為和語言溝通能力方面有很大或非常大的改善,而安慰劑組改善情況分別為0%( 0 / 11;P = 0.007)、9% (1 / 11;P = 0.014)以及0% (0 /11; P = 0.015)。
    ABC和SRS總分從基線水平到18周的個體變化如圖4所示。陽性反應被定義為自基線以來總ABC和SRS評分下降30%。服用蘿卜硫素的受試者中,SRS評分有陽性反應的占35%(9/26),而服用安慰劑的受試者中,這一比例為0%(0/11)( Fisher’s exact test P = 0.036);服用蘿卜硫素的受試者中,ABC評分反應陽性的占60%(15/25),而服用安慰劑的受試者中,這一比例為20%(2/10)(P = 0.059)。
    在研究過程中,我們的臨床印象是,40名受試者中有13名在社交和行為方面有明顯改善,通常在干預4周后就能觀察到;所有人都屬于蘿卜硫素干預組。 在對家庭和看護人員的詢問過程中,在揭盲之前,26人中有17人反映他們的兒子服用了蘿卜硫素,他們報告說在治療的第一個月內病情逐漸好轉,并正確地判斷出他們的小組分配情況,而其余的9名服用蘿卜硫素的兒童——以及14名服用安慰劑的兒童中除1名以外的所有人——病情沒有好轉,他們認為自己的兒子沒有服用蘿卜硫素。家長和護理人員自發地報告了對蘿卜硫素的陽性反應,他們評論(在披露治療分組之前)服用這種活性化合物的ASD患者在社會反應性、行為依從性和平靜性方面有改善。
    安全和不良事件。蘿卜硫素治療有效改善了ASD的核心異常行為,且安全、耐受性好(表S2)。值得注意的是,在任何時間點上,沒有一個實驗室結果超出正常范圍(數據集S1)。令人意外的是,與安慰劑組相比,蘿卜硫素組在18周期間體重明顯增加(4.31磅vs 0.31磅,P = 0.056)。無論是在基線還是在研究期間,蘿卜硫素組的脈率都較低。試驗期間記錄了36例不良事件。在服用蘿卜硫素的受試者中,有12-19%的人出現嘔吐、攻擊性增強、腹痛、脹氣加重、易怒、便秘、腹瀉、發燒、頭痛和季節性過敏加重;安慰劑組的發生率相同(P > 0.10)。兩名受試者有一次無緣無故的癲癇發作:一名在服用蘿卜硫素3周后,最近有癲癇發作史,但沒有披露;另一名出現在停止治療3周后,既往有癲癇發作史(1年以上),抗癲癇藥物控制良好。雖然自閉癥患者有癲癇發作的傾向(31,32),但我們不能排除癲癇發作可能是蘿卜硫素在ASD中的不良事件。
    討論  所有在揭盲之前的行為結果評估(ABC,SRS,CGI-I)以及研究醫生和許多父母/看護人員的臨床觀察,表明許多受試者在本研究中使用蘿卜硫素治療期間有統計學上顯著和臨床意義的改善。個體ASD患者的顯著改善表明,進一步研究蘿卜硫素在ASD中的應用具有廣闊前景。
    雖然我們觀察到蘿卜硫素治療的大部分ASD患者的行為都有持續的、顯著的改善,但這是一項單點、有限劑量范圍的研究,研究對象只有44名男性,主要是白種人,年齡在13-27歲之間,其中4人在第一次隨訪前退出了研究。雖然我們在基線時并沒有專門針對適應性或認知技能進行測試,但我們的隊列包括患有中度和重度ASD的受試者,這些受試者的總基線SRS和ABC評分存在顯著差異(圖4和表1和表2)。由于ASD的病因、發病機制和癥狀有相當大的異質性,我們的研究結果需要得到證實。
    盡管如此,這項研究至少可以闡明ASD的一部分基本病理生理學。大多數臨床研究和藥物的目的是抑制ASD的棘手癥狀。相比之下,據我們所知,這項研究是為數不多的幾個旨在通過使用蘿卜硫素來針對ASD的核心臨床特征和基本的生化異常(氧化應激和抗氧化能力不足,增加對親電毒性和炎癥的敏感性)的研究之一。
    我們的建議是,在發熱期間行為改善的ASD患者也會對蘿卜硫素產生反應,但這一建議未能得到證實,因為與大多數ASD患者(35%)相比,我們的隊列中出現了異常高的發熱反應者(80%)(33)。與ASD患者發熱時行為的迅速變化不同,本研究中對蘿卜硫素的反應出現在數周內。這一發現表明,蘿卜硫素可能導致多個表現不佳的細胞信號通路的基因轉錄增加(34,35)。蘿卜硫素可能只是能夠改善導致整個生物體功能異常缺陷的幾種小分子之一。進一步研究蘿卜硫素在細胞水平上的作用,如果得到證實,將有助于發現在ASD中具有類似潛在作用機制的新藥。
    細胞應激反應的激活,除了它的治療潛力,是已知的保護細胞免受環境毒素。最近,我們證明了蘿卜硫素作為一種環境解毒劑的有效性(36)。此外,蘿卜硫素能夠激活Keap1-Nrf2細胞保護信號通路(10),因此,蘿卜硫素可能同時保護ASD患者免受影響大腦發育的環境和內源性危險因素的影響(37)。鑒于其良好的安全性,未來的研究應著眼于蘿卜硫素在產前預防ASD以及早期治療兒童ASD方面的潛在益處。
    材料與方法研究方案。本研究是在馬薩諸塞州總醫院(MGH)的Lurie自閉癥中心(MGH)進行的,獲得了MGH和約翰霍普金斯大學機構審查委員會的批準,并在ClinicalTrials.gov (NCT 01474993 under Food and Drug Administration IND 113542)注冊。所有有能力的受試者、家長或護理人員均給予書面知情同意。所有受試者均符合自閉癥的診斷標準(1)。從2011年2月至2013年7月共納入44例男性ASD患者。自閉癥診斷觀察表(43人),由一名訓練有素的心理學家/測試人員操作或由一名訓練有素的醫生(2名受試者)操作DSM-4(人)癥狀清單,在篩查來訪時用于確認自閉癥的診斷。所有受試者在CGI-S測試中都是中度至重度自閉癥患者,具有不同的認知能力(表S1)。
    選擇標準為男性,年齡13-30歲,無并發慢性疾病,1年內無活動性癲癇病史,肝腎、甲狀腺功能正常。如果有的話,在研究期間,受試者繼續他們的常規藥物治療。
    MGH研究藥房將受試者分成三組,根據電腦隨機排列的區塊,分配安慰劑或蘿卜硫素。根據父母報告的發熱疾病期間行為改善史,蘿卜硫素和安慰劑治療按2:1的比例分配。醫生和研究人員不知道分組情況。選擇44名受試者提供至少80%的能力來測試SRS的主要假設,使用α= 0.05的雙尾雙樣本t檢驗并假設SRS的平均變化的真實差異為15個單位,SD為16個單位。這大約是男性兒童和青少年ASD患者1年以上觀察到的自然變化平均幅度的兩倍(38)。
    該研究包括7次訪問:篩選,隨機化,開始治療,第一次給藥后的24小時、4、10和18周。治療在18周后停止,受試者在22周返回。進行病史、體格檢查(包括生命體征、不良事件報告、SRS、ABC和CGI-I評估)(圖1)。在第4、18和22周的訪視中,還進行了血液學、化學和尿液分析。
    在最終受試者完成隨訪后,我們聯系了所有家庭,詢問他們對研究的印象以及他們的孩子在治療期間的進展。然后,他的家人被告知他是否服用了蘿卜硫素或安慰劑。
    藥物管理和協議時間表。將富含蘿卜硫素的西蘭花芽苗提取物膠囊保存在- 20℃,并定期進行微生物學和蘿卜硫素效價(SI材料和方法)檢查(8)。難以分辨的安慰劑膠囊含有微晶纖維素。每日服用蘿卜硫素或安慰劑,連續18周。受試者根據體重給藥: 體重<100磅給予50μmol蘿卜硫素(1粒膠囊),體重101-199磅給予100μmol蘿卜硫素(2粒膠囊),體重>200磅給予150μmol蘿卜硫素(3粒膠囊)。服用安慰劑的受試者根據他們的體重服用相同數量的膠囊。MGH研究藥房將膠囊裝在密封的瓶子里分發給參與者,并指示他們將膠囊放在家用冰箱中。
    行為結果的評估。ABC是由父母或護理人員評估的包含58項的問卷,旨在評估藥物效果;每一項都按嚴重程度從0到3進行評分(27)。ABC還評估了幾個子癥狀(易怒、嗜睡、刻板印象和多動癥)。SRS是一份由父母或護理人員評估的65分社會溝通問卷,涵蓋五個子量表(意識、認知、溝通、動機和自閉癥行為)(28)。每個SRS項目都按1-4分進行評分;總評分是我們的主要療效終點。
    俄亥俄州自閉癥臨床總體印象嚴重程度量表(CGI-S,也被指定為OACIS-S,僅在篩查時評估)(29,30)是一個臨床分級的自閉癥行為嚴重程度評估(按嚴重程度從1級增加到7級),包括以下子領域:總體自閉癥嚴重程度、社會互動、異常行為、重復或儀式性行為、語言和非語言溝通、多動癥/注意力不集中、焦慮、感官敏感和有限/狹隘的興趣。俄亥俄州自閉癥臨床總體印象改善量表(CGI-I或OACIS-I)(29,30)是一項臨床評定,評估患者在干預期間的行為變化程度。
    統計分析。44名受試者最初被納入并隨機分配到蘿卜硫素治療組(n = 29)或安慰劑組(n = 15);4名受試者在第一次(4周)回訪前停止參與研究。其余40名受試者的行為評分,完成了至少部分結果測量評估(14安慰劑和26蘿卜硫素),在我們的主要結果中進行了描述,如圖2 - 4和表1和表2所示。為了補償正常波動導致的ABC/SRS評分的偶然變化,我們在篩選和隨機訪問中都獲得了這些評分,并使用它們的平均值與隨后的ABC/SRS評分進行比較。我們的初步分析使用了4、10、18和22周個體的平均預處理值的評分差異。我們假設的檢驗是蘿卜硫素治療組與安慰劑治療組在基線至18周ABC和SRS評分變化上的差異,以及在22周時回歸基線的差異。
    每個結果都采用共享基線混合效應一般線性模型進行建模,該模型具有固定的訪視效果,且在訪視和治療組與隨機受試者特定截距和斜率之間存在交互作用,且具有非結構化協方差。缺乏主要的治療效果(即,“共享基線”)恰當地反映了隨機化前抽樣的人群的真實狀態,并且具有調整基線上任何機會差異的優勢,其方式類似于ANCOVA(39)。在每次隨訪中,使用最小二乘平均的線性對比來估計治療組和對照組之間的基線變化。在其假設下,混合模型得到的估計值是無偏的,只要有后續的損失,并且缺失的測試分數可以通過模型假設下的觀察分數預測。一項包含所有44名受試者的意向治療分析得出了類似的結論(SI材料和方法)。
    采用SAS v. 9.3軟件(SAS Institute)和Stata v.11.2軟件(Statacorp)進行統計分析。

    圖1:研究蘿卜硫素對ASD影響的時間進度表

    表1:蘿卜硫素治療對異常行為檢查表(ABC)和社會反應性量表(SRS)評分的影響

    圖2:總ABC和SRS分數的變化。40名男性ASD受試者每天用安慰劑(最初n = 14)或蘿卜硫素(最初n = 26)治療4周、10周和18周,接著是4周未治療期(22周)。圖A(ABC)和D(SRS)顯示所有觀察結果。B表示ABC、E表示SRS在4、10、18和22周的原始未調整總分(±SEM)的變化。在蘿卜硫素處理后,在4、10、18周ABC評分的降低分別為-20.2%(P = 0.035)、-31.5%(P = 0.002)和-33.6%(P <0.001)。SRS的相應變化為-12.2%(P = 0.29),-12.2%(P = 0.080)和-16.8%(P = 0.017)。C(ABC)和F(SRS)顯示安慰劑和蘿卜硫素治療受試者在所有時間點的總分變化。 所有變化均從每個受試者在時間0的初始值計算得來(在篩選和登記時獲得的兩個值的平均值)。
     

    Table 2. 對于可獲得分數的37名受試者,在18州的臨床總體印象改善(CGI-I)得分

    圖3:ABC評分在易怒、嗜睡、刻板印象和多動癥方面的變化。用蘿卜硫素或安慰劑治療4周、10周和18周后,以及未經治療的4周恢復期(22周)。顯示了蘿卜硫素和安慰劑治療受試者的原始,未調整的平均變化值(±SEM)。在治療10周和18周時,對于煩躁和嗜睡的95%置信水平(*)的變化是顯著的。
     

     
    圖4:在基線和18周后,接受安慰劑和蘿卜硫素治療的受試者的ABC和SRS的總分。18周時,ABC總分為35分(10個安慰劑組和25個蘿卜硫素組),SRS總分為37分(11個安慰劑組和26個蘿卜硫素組)。在18周只有蘿卜硫素治療的差異是顯著的,在ABC量表得分從62.4到45.0 (a) (P < 0.001),SRS得分變化從121.5到105.2 (B) (P < 0.001)。所示受試者在第1周和第18周接受安慰劑治療時,ABC評分為62.4和62.6,SRS評分為121.5和117.5。
    本文由福山生物整理翻譯,轉載請注明出處。
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