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    富含蘿卜硫素的西蘭花芽提取物對精神分裂癥患者的開發性研究

    發表于:2021-02-20   作者:admin   來源:本站   點擊量:10829

    原文:Akihiro S , Nobuhisa K , Tsuyoshi S , et al. An Open Study of Sulforaphane-rich Broccoli Sprout Extract in Patients with Schizophrenia[J]. Clinical Psychopharmacology & Neuroscience, 2015, 13(1):62-67.
    翻譯:
    富含蘿卜硫素的西蘭花芽提取物對精神分裂癥患者的開發性研究
    Akihiro Shiina 1,2 , Nobuhisa Kanahara 3 , Tsuyoshi Sasaki 1 , Yasunori Oda 4 , Tasuku Hashimoto 4 , Tadashi  Hasegawa 5 , Taisuke Yoshida 6 , Masaomi Iyo 1,4,5,7 , Kenji Hashimoto 8
    1千葉大學醫院兒童精神科,
    2千葉大學法醫精神衛生中心法律與精神病學系,
    3千葉大學法醫精神衛生中心醫療和康復科,
     4千葉大學大學院醫學研究科精神病學系,
     5千葉大學醫院精神科,
    6木更津醫院
    7千葉大學法醫心理健康中心,
     8日本千葉縣千葉大學法醫心理健康中心臨床神經科學研究室
     
    目的:精神分裂癥是一種以嚴重認知障礙為特征的精神障礙。越來越多的證據表明氧化應激在精神分裂癥的病理生理學中起作用。從西蘭花芽中提取的蘿卜硫素(SFN)是一種具有強效抗氧化和抗炎活性的藥劑。在這項研究中,我們試圖評估SFN對精神分裂癥藥物治療患者認知功能障礙的影響。
    方法:我們共招募了10名精神分裂癥患者,給出了知情同意書。參與者每天服用3片SFN(30毫克蘿卜硫苷),持續8周。在開始和第8周,用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估臨床癥狀,用日版的共晶電池評價認知功能。
    結果:共有7名患者完成了試驗。試用后,單卡學習任務的準確性部分的平均得分顯著增加。但是,我們發現參與者沒有其他重大變化。
    結論:該結果表明SFN具有改善精神分裂癥患者認知功能的潛力。
     
    引言
    精神分裂癥是一種精神障礙,其特征在于嚴重的認知障礙,以及陽性和陰性癥狀1。精神分裂癥患者的認知缺陷被認為與背外側前額葉皮層功能受損,與其他大腦區域(如頂葉皮層,丘腦和紋狀體)的相互作用,以及神經遞質系統(如多巴胺,γ-氨基丁酸(GABA)和谷氨酸)的影響有關2。它還可能與抗精神病藥物的依從性差有關,這是已知的復發和再住院的危險因素3,4。重要的是,認知障礙與精神分裂癥患者密切相關5,從改善患者的生活質量這個角度出發,狀態恢復至關重要。
    已經有許多嘗試來治療精神分裂癥患者的認知缺陷6。非典型抗精神病藥在精神分裂癥患者中改善了認知功能的幾個領域,特別是工作記憶,執行功能和注意力7-9。使用α-7煙堿型乙酰膽堿受體激動劑10,11,sigma-1受體激動劑12,13,選擇性雌激素受體調節劑14,和D-氨基酸氧化酶抑制劑15等藥物的輔助治療方案在臨床試驗中進行了嘗試。但是,沒有建立金標準,部分原因是任何受試藥劑缺乏足夠的功效16。
    越來越多的證據表明氧化應激在精神分裂癥的病理生理學中起作用17-19。通過降低血漿超氧化物歧化酶22,23和/或線粒體功能的活性24,氧化損傷可能會導致精神分裂癥患者的一系列認知缺陷20,21?;谶@一證據,已經進行了幾項評估抗氧化劑對精神分裂癥影響的研究25。最近的研究報告了抗氧化劑處理可能產生積極的影響,如N-乙酰半胱氨酸26,維生素27,銀杏葉提取物28和必需多不飽和脂肪酸29-32。然而,據我們所知,抗氧化劑改善精神分裂癥患者認知缺陷的報道很少。在使用ω-3脂肪酸33的安慰劑對照試驗中未發現認知缺陷減輕,而在安慰劑對照試驗中,L-肌肽輔助治療對認知功能的某些領域顯示出有益效果和相當大的副作用34。
    蘿卜硫素(SFN)是屬于西蘭花芽中發現的異硫氰酸酯類有機硫化合物。已知它具有抗氧化和抗炎活性35。在臨床上,SFN已被提議作為抗胃癌和其他身體疾病的替代療法36。以前,我們報道SFN減輕了給予甲基苯丙胺37或苯環利定38后小鼠的行為異常,提示精神分裂癥具有潛在的治療效果。最近,我們發現SFN改善了苯環利定治療小鼠的認知缺陷(Shirai等,手稿準備中)。迄今為止,還沒有公布的研究報告顯示SFN在精神分裂癥中的有益作用。為了評估SFN對認知功能的療效,我們在穩定的精神分裂癥患者中進行了SFN增強的開放性試驗。 此外,由于有報道BDNF顯示出對抗氧化應激的神經營養活性39,40,我們測量了開始和第8周患者的腦源性神經營養因子(BDNF)的血清水平。
     
    方法
    研究設計及項目
    這是一項針對精神分裂癥患者的開放性初步臨床試驗。招募的門診患者來自千葉大學醫院,年齡在20至65歲之間,精神分裂癥的診斷符合“精神疾病診斷和統計手冊”第4版修訂版(DSM-IV-TR)所定義的標準41,在試驗開始前至少4周,以固定劑量開出一種非典型抗精神病藥物(阿立哌唑,布南美林,奧氮平,帕潘立酮,哌羅匹隆,喹硫平或利培酮)。性別不限,排除人群:孕婦;哺乳期婦女;智障人士;發育障礙;注意力缺陷多動障礙;譫妄;癡呆或其他類型的認知障礙;藥物濫用障礙(咖啡因或尼古丁除外),進食障礙或人格障礙的患者;先前已經施用SFN超過8周的患者。
     
    臨床癥狀檢測
    在給出書面知情同意書后,參與者接受由Kagome公司(日本名古屋)制備的3片SFN,每天總共30mg 蘿卜硫苷,持續8周。已知蘿卜硫苷在體內代謝為SFN。 我們給每個參與者一張記錄表,以確認每日服用SFN。我們檢查表單,以評估每次訪問時的合規性。
    我們使用臨床回訪方式每2周評估每位患者的病情。此外,我們在開始,第4周和第8周進行了血液檢查,以確保SFN的安全性。使用日版的共晶電池(CogState公司,美國康涅狄格州)測量認知功能,該電池由一系列計算的非語言測試組成42。在認知功能測試中,我們選擇了5個子測試:檢測,識別,一卡學習,一個后存儲器和兩個后存儲器。在檢測和識別任務中,主要性能指標反應時間是以毫秒(速度)為單位,使用log10轉換進行標準化。在其他指標中,主要績效指標是正確答案(準確度)的比例,使用反正弦平方根進行歸一化43。
    該試驗中,在開始和第8周進行測試。我們還在基線,第4周使用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)44以及臨床總體印象(CGI)評估了參與者的精神癥狀。此外,我們在開始和第8周測量了每個參與者的血清BDNF水平。
     
    BDNF血清水平的測量
    在9:00至15:00之間收集來自所有受試者的血清樣品,并儲存在-80℃直至使用。使用人BDNF ELISA試劑盒(美國加利福尼亞州圣克拉拉Aviscera Bioscience公司)測量血清BDNF水平。為了使測定方差最小化,在同一天測量來自每個受試者的BDNF的血清水平。所有實驗均一式兩份進行。根據制造商的說明執行方案。使用自動酶標儀(美國加利福尼亞州森尼維爾Molecular Devices公司)測量每個孔的光密度。
     
    統計分析
    完成臨床評估后,我們使用IBM SPSS Statistics22版本評估數據(美國紐約IBM公司)?;谝庀蛑委煼治?,適應最后觀察結果,對退出研究的參與者的未測量分數進行了概述??紤]到樣本量小,我們采用Wilcoxon符號等級檢定進行統計分析。在這些分析中,p <0.05(雙尾)的值被認為在統計學上具有顯著意義。
     
    結果
    我們共招募了11名門診患者,他們接受了針對精神分裂癥的非典型抗精神病藥物單藥治療。該試驗于2012年10月至2013年7月進行。在11名參與者中,有1人在初步評估之前因個人原因撤回同意,共留下10名患者。 患者的人口統計學基線,臨床和治療特征如表1所示。三名參與者在試驗期間退出,其CGI-S分數分別為5,5和7。原因是常規抗精神病藥物治療依從性差,同意參加治療以及需要處理其他身體癥狀。事實證明,撤銷并未導致SFN相關的不良事件。因此,共有7名參與者完成了試驗。所有完成者都認為SFN具有良好的依從性(超過90%)。
    單卡學習任務(OCLT)的準確性部分的平均得分顯示從0.88顯著增加到0.95(Wilcoxon簽名等級測試:p = 0.043)。共晶電池中的其他分數沒有顯著變化。平均PANSS總分(基線時為91.7±16.2,4周后為91.6±16.6,8周后為91.0±16.3;平均值±標準差)也未顯示任何變化。我們還將服用SFN 8周后的BDNF血清水平與完成者的基線數據進行比較,但未檢測到統計學差異(表2)。



     
    討論
    這些結果強調了使用SFN可能作為改善精神分裂癥患者認知功能的輔助療法。據我們所知,這是第一份報告強調精神分裂癥藥物治療患者SFN增強的效果。共晶電池是認知功能的有效測量工具,類似于MATRICS(精神分裂癥中改善認知的測量和治療研究; http://www.matricsinc.org)46,47,被授權作為標準評估工具。精神分裂癥患者認知障礙的成分48和其他疾病49,50。其重測信度足夠高,可用于臨床評估43,同時評估其在系統評價中具有中等可靠性和有效性51。在日本患者隊列研究中有較高的價值42。
    OCLT是一種連續的視覺識別學習任務,主要估計視覺識別學習,注意力和短期記憶52-54。其準確度得分與健康對照中的迷你心理檢查的得分呈負相關,這表明它應該能夠以相當程度的敏感性檢測認知障礙43。在這項研究中,我們發現SFN改善了精神分裂癥患者的OCLT平均得分,這意味著它可能具有增強認知功能領域的潛力,例如注意力集中。
    另一方面,在本研究中,除OCLT之外的其他分數沒有變化。一個后退記憶任務(OBMT)和兩個后記憶任務(TBMT)也反映了受試者的工作記憶和注意力。 在這項研究中,參與者的基線準確率足夠高(OBMT為93%,TBMT為88%)。 因此,由于天花板效應,有可能無法通過這些任務檢測到認知功能的改善。
    據報道,SFN還可減輕抗精神病藥物引起的氧化應激55。除了改善認知功能外,SFN可能提供更安全和有益的治療,避免抗精神病藥物經常引起的慢性問題。
    目前,聚焦電池的實踐效果尚未達成共識。在一些使用健康志愿者和精神分裂癥患者的研究中,在共晶電池的一些測量中,在一個月的測試-再測試間隔中沒有觀察到練習效果56,57。在對癡呆患者的研究中,共晶表現出可接受的穩定性,即使在短暫的重測試間隔期間也沒有或只有極少的練習效果58,59。另一方面,一項研究中,一些計算機化的神經認知評估工具適用于現役軍事樣本,有一項研究發現,與共晶中的其他任務相比,OCLT的組內相關分數不高60。
    一項開放標簽的多國方法研究報告稱,與第一次給藥相比,共晶電池的綜合評分對第二次給藥顯示出適度的實踐效果(效應大小= 0.28,95%可信區間[CI] -0.05至0.61);然而,在第二次和第三次給藥之間沒有觀察到進一步的實踐效果(效應大小= -0.05,95%CI -0.03至0.46),表明在第二次給藥時試驗效果已飽和61。相比之下,另一項在老年健康人中進行了12個月重復性檢查的研究,從基線到12個月的訪問,在OCLT的表現準確性方面,樣本表現略有改善,但該研究未能確定在三個月內的前兩次訪問之間實踐效果52??偠灾?,雖然共晶中的實踐效果不容忽視,但在本研究中提出的結果中極不可能成為混淆因素。
    多個數據暗示BDNF在精神分裂癥的病理生理學中作用62,63。一些論文指出了BDNF在與精神分裂癥相關的認知缺陷中的作用64,65。雖然我們檢測到一些認知缺陷的恢復,但我們發現在補充SFN八周后患者的血清BDNF沒有變化。關于BDNF在SFN治療機制中的作用的進一步研究將是必要的。
    總之,我們的臨床試驗表明,SFN有可能改善精神分裂癥患者的某些認知功能領域。需要進一步的研究,包括隨機,雙盲,安慰劑對照試驗,以及氧化應激潛在生物標志物的測量。為確定SFN在精神分裂癥中使用的有效性和安全性,需要進行較長時間的較大規模試驗。
    總之,我們的初步研究表明,富含SFN的西蘭花芽提取物的補充療法可能有助于改善精神分裂癥患者的認知缺陷。
     
    致謝
    我們非常感謝Kazushi Tsuru在此試驗期間使用聚焦測量參與者的認知功能。
     
    本文由福山生物整理翻譯,轉載請注明出處。
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