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    蘿卜硫素對糖尿病血管并發癥的保護作用

    發表于:2020-06-01   作者:admin   來源:本站   點擊量:5973

    蘿卜硫素對糖尿病血管并發癥的保護作用
    Protective role of sulphoraphane against vascular complications in diabetes
    http://dx.doi.org/10.3109/13880209.2016.1138314
     
    摘要
    背景 糖尿病是一個全球性的健康挑戰。盡管大型前瞻性臨床試驗表明,血糖或血壓的強化控制可降低糖尿病患者血管并發癥發生和發展的風險,但仍有大量糖尿病患者出現腎功能衰竭和心血管事件,這可以解釋這些受試者的殘疾和高死亡率。
    目的 蘿卜硫素是一種天然異硫氰酸酯,廣泛存在于西蘭花、卷心菜、球芽甘藍等十字花科蔬菜中,是具有抗癌作用的II相抗氧化解毒酶的誘導劑。我們在此綜述蘿卜硫素對糖尿病血管并發癥的保護作用。
    方法 采用Medline和CrossRef檢索文獻。非英文文章被排除在外。關鍵詞[蘿卜硫素和(糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病并發癥、血管、心肌細胞、心臟或糖基化)]被用來選擇文章。
    結果 越來越多的證據表明,蘿卜硫素通過抗氧化對培養細胞和糖尿病動物模型的血管損傷起到保護作用。此外,我們最近發現蘿卜硫素在體外抑制晚期糖基化終末產物(AGEs)的形成,通過降低AGE受體(RAGE)的表達抑制大鼠主動脈中AGEs誘導的炎癥反應,并降低人類血清AGEs水平。
    結論 蘿卜硫素阻斷氧化應激和/或AGE-RAGE軸可能是預防糖尿病血管并發癥的一種新的治療策略。
     
    前言
    糖尿病是一個全球性的健康挑戰。根據《糖尿病地圖集》(第6版,2014年海報更新),全球估計有3.87億人患有糖尿病(患病率為8.3%),每7秒就有一人死于糖尿病,這反映了與其他生活方式相關的疾病相比,全球糖尿病流行趨勢更大[國際糖尿病聯合會(IDF) 2013]。據估計,中國和美國的糖尿病患者人數分別為1億和2400萬,日本的糖尿病患者人數在世界上排名第十(IDF 2013)。2012年日本全國糖尿病調查(National Diabetes Survey of Japan)估計,全國約有950萬男性和女性被列為“強烈懷疑患有糖尿病的人”,約1100萬人被列為“無法排除患糖尿病可能性的人”。盡管大型前瞻性臨床試驗表明,加強對血糖和/或血壓的控制可以降低糖尿病血管并發癥發生和發展的風險,但這一趨勢仍在繼續[糖尿病控制和并發癥試驗研究組1993;英國前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 組1998],大量的糖尿病患者仍然經歷獲得性失明、腎功能衰竭和心血管事件,這可能是糖尿病患者殘疾和高死亡率的原因(Yamagishi & Imaizumi 2005; Emerging Risk Factors Collaboration 2011)。此外,由于糖尿病相關并發癥(包括糖尿病血管病變),與非糖尿病患者相比,1型糖尿病中年人的平均壽命縮短了20多年,2型糖尿病中年人的平均壽命縮短了10年(Loukine et al. 2012; Rhodes et al. 2012; Turin et al. 2012)。這些觀察提示糖尿病患者迫切需要開發針對糖尿病血管并發癥的新治療策略。
    蘿卜硫素是一種天然存在的異硫氰酸酯,廣泛存在于十字花科蔬菜中,如西蘭花、卷心菜和球芽甘藍(Guerrero-Beltra´n et al. 2012; Kaminski et al. 2012; Tortorella et al. 2015)。蘿卜硫素是具有抗癌作用的II相抗氧化解毒酶的誘導劑(Guerrero-Beltra´n et al. 2012; Kaminski et al. 2012)。最近,蘿卜硫素也被證明對氧化應激介導的細胞和組織損傷具有保護作用(Dinkova-Kostova & Kostov 2012; Bhakkiyalakshmi et al. 2015)。此外,我們最近發現蘿卜硫素具有抗糖能力,在體外抑制晚期糖基化終末產物(AGEs)的形成,并能抑制AGEs受體 (RAGE)介導的糖尿病血管損傷 (Maeda et al. 2014)??紤]到AGE-RAGE軸在糖尿病血管并發癥中的病理作用(Sourris & Forbes 2009; Yamagishi 2012; Daffu et al. 2013; Fukami et al. 2014a; Vlassara & Uribarri 2014),可以想象蘿卜硫素可能是一種預防糖尿病微血管和大血管并發癥的新治療策略。然而,就我們所知,關于蘿卜硫素在糖尿病血管損傷中的作用,目前還缺乏全面的綜述。因此,我們在此綜述蘿卜硫素對糖尿病血管并發癥的保護作用。在這篇綜述中,文獻檢索在Medline和CrossRef中進行。非英文文章被排除在外。關鍵詞[蘿卜硫素和(糖尿病、糖尿病腎病、糖尿病視網膜病變、糖尿病神經病變、糖尿病并發癥、血管、心肌細胞、心臟或糖基化)]被用來選擇文章。
    核因子(紅細胞源性2)相關因子-2 (Nrf2)
    Nrf2是一種亮氨酸拉鏈轉錄因子,調節啟動子區域包含抗氧化反應元件的基因表達(Jime’nezOsorio et al. 2015)。在基礎條件下,Nrf2與kelch樣ECH相關蛋白1 (Keap1)結合,存在于細胞質中,由Cullin 3泛素化,使得Nrf2被蛋白酶體降解(Jime’nez-Osorio et al. 2015)。相反,在氧化應激條件下,Keap1中關鍵半胱氨酸殘基發生修飾,破壞Keap1與Nrf2的相互作用,使Nrf2易位至細胞核(Jime’nez-Osorio et al. 2015;Tortorella et al. 2015)。蘿卜硫素通過修飾半胱氨酸殘基使得Nrf2從 Keap1中釋放 (Guerrero-Beltra ' n et al. 2012;Jime ' nez-Osorio et al. 2015;Tortorella et al. 2015)。然后Nrf2在細胞核中形成具有小Maf轉錄因子的異二聚體,激活抗氧化反應元件驅動的基因表達,進而誘導II相抗氧化和解毒酶(GuerreroBeltra’n et al. 2012; Jime ' nez-Osorio et al. 2015; Tortorella et al. 2015)。
    蘿卜硫素對內皮細胞(EC)損傷的保護作用
    從細胞培養實驗、病理學分析到流行病學臨床研究,越來越多的證據表明動脈粥樣硬化本質上是一種炎癥性疾病(Tahara et al. 2014; Ba¨ck & Hansson 2015)。經典的促炎細胞因子,如腫瘤壞死因子α (TNF-α),在EC中誘導促血栓形成和促炎反應,促進動脈粥樣硬化性心血管疾病(CVD)的發生和進展(Yamagishi et al. 2008;Ba¨ck & Hansson 2015)。在炎癥條件下,EC發生了特征性的功能改變,包括產生趨化因子、細胞因子和促凝因子,誘導粘附分子,其過程主要通過NADPH氧化酶介導的活性氧(ROS)生成介導(Kunsch & Medford 1999; Griendling et al. 2000; Yamagishi & Matsui 2010a)。
    0.5-1μM的蘿卜硫素抑制內皮細胞TNF-α誘導單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)和粘附分子,包括血管粘連分子-1(VCAM-1)以及胞內粘連分子-1 (ICAM-1)的表達(Chen et al. 2009; Hung et al. 2014; Nallasamy et al. 2014)。由于蘿卜硫素通過阻止IkB激酶磷酸化和IkBα的降解來抑制TNF-α誘導的核因子-kB (NF-kB)在EC中的轉錄活性(Hung et al. 2014; Nallasamy et al. 2014),蘿卜硫素可通過抑制NF-kB信號抑制TNF-α暴露的EC的炎癥反應。蘿卜硫素(在小鼠飲食中含有300ppm)也能降低TNF-α誘導的C57BL/6小鼠主動脈VCAM-1表達及巨噬細胞浸潤,阻止主動脈內膜內皮襯里的萌出(Nallasamy et al. 2014)。此外,由于IkB突變形式的過表達以及NF-kB亞基p65的沉默,蘿卜硫素抑制TNF-α介導的內皮脂肪酶的誘導,內皮脂肪酶是甘油三酯脂肪酶家族中的一員,通過抑制NF-kB,可能導致高密度脂蛋白膽固醇水平升高 (Kivela¨et al. 2010)。此外,包含10μm蘿卜硫素在內的異硫氰酸酯已被證明能夠抑制氧化低密度脂蛋白(oxLDL)誘導的ROS生成、NF-kB轉錄激活以及ICAM-1和VCAM-1在EC中的表達,以及單核細胞對EC的粘附(Chuang et al. 2013)。異硫氰酸酯誘導血紅素氧合酶-1 (HO-1)、谷氨酸半胱氨酸連接酶催化修飾亞單位表達、細胞內谷胱甘肽含量、抗氧化反應元件依賴的啟動子活性,而HO-1和Nrf2基因下調減弱了異硫氰酸酯對暴露于oxLDL EC的抗氧化和抗炎作用。0.5-2.5 μM的蘿卜硫素能恢復脂多糖(LPS)暴露EC中超氧化物歧化酶、谷胱甘肽-s-轉移酶、谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶的表達,減少ROS的生成(Li et al. 2015)。綜上所述,這些發現表明蘿卜硫素可以通過Nrf2依賴的II相酶抑制NF-kB轉錄激活,從而阻止EC的炎癥損傷,EC炎癥是動脈粥樣硬化的初始觸發因素。在野生型動物動脈粥樣硬化易感部位,蘿卜硫素激活Nrf2并抑制p38-VCAM-1信號,但Nrf2缺失動物則沒有(Zakkar et al. 2009)。蘿卜硫素可抑制2型糖尿病小鼠主動脈壁增厚、結構紊亂、纖維化、炎癥、氧化/氮化應激和凋亡,并與Nrf2上調相關(Wang et al. 2014)。
    10-25μM的蘿卜硫素下調Toll樣受體(TLR)- 4(一種LPS受體)和MyD88(EC下游信號通路的效應物), 并通過抑制Jun N-端激酶(JNK)和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)抑制NF-kB活性,從而抑制LPS誘導的ICAM-1和VCAM-1表達(Liu et al. 2008; Shan et al. 2010, 2012)。蘿卜硫素還通過抑制細胞外調節激酶(ERK)、JNK和p38MAPK,抑制phorol -12-肉豆酸13-乙酸酯、TNF-α或白細胞介素-1β誘導EC蛋白C受體(EPCR)脫落,從而阻斷可溶性EPCR與蛋白C的結合,激活蛋白C,恢復蛋白C的抗凝活性(Ku et al. 2014)(Ku等,2014)。
    然而,關于蘿卜硫素對EC的NF-kb信號通路影響還存在一些爭議。事實上,Chen等(2009)報道說,盡管蘿卜硫素降低了TNF-α誘導的EC中MCP-1和VCAM-1 mRNA和蛋白水平,但它對NF-kB核結合活性、IkBa降解或NF-kB驅動的轉錄活性的激活沒有影響。他們還表明,Nrf2顯性負性過表達不影響暴露于TNF-α的EC中蘿卜硫素的抗炎作用。
    我們之前已經發現,高糖誘導的線粒體產生過多超氧化物是EC中高血糖和高血糖血管損傷之間的因果關系(Nishikawa et al. 2000)。事實上,正常水平的線粒體ROS防止糖誘導形成晚期糖化終末產物(AGEs)、激活蛋白激酶C、使山梨糖醇積累、己醣胺通路和NF-kB激活,因此,提示糖尿病血管并發癥的發病機制中涉及的五個主要機制可能反映了一個單一的高血糖誘導過程  (Du et al. 2000)。此外, Hammes 等(2003)報道,脂溶性硫胺素衍生物苯酞胺可通過激活視網膜中的戊糖磷酸途徑轉酮酶來抑制這些主要的生化途徑以及高血糖相關的NF-κB活化,其將甘油醛-3-磷酸和果糖-6-磷酸轉化為戊糖-5-磷酸和其他糖,結果防止實驗性糖尿病視網膜病變。在高糖暴露的EC中,4μm的蘿卜硫素通過刺激Nrf2核易位,進而增加轉酮酶和谷胱甘肽還原酶的表達,抑制與線粒體功能障礙相關的ROS生成(Xue et al. 2008)。由于蘿卜硫素抑制高血糖誘導的己糖胺和蛋白激酶C通路的激活,并阻止EC中AGEs前體甲基乙二醛的細胞積累,因此蘿卜硫素對線粒體衍生ROS的阻斷可能是糖尿病血管并發癥的一個新的治療靶點。
    AGEs在糖尿病血管并發癥中的病理作用
    最近的臨床研究表明,在人類糖尿病血管并發癥發生發展機制中存在一種可稱為“代謝記憶”的現象,類似于在實驗性糖尿病動物身上觀察到的現象(Nathan et al. 2014; Writing Group for the DCCT/EDIC Research Group 2015)。還原糖,如葡萄糖,可以與蛋白質、脂類和核酸的氨基發生非酶促反應,形成Schiff堿和Amadori產物,然后隨著時間的推移,重復不可逆脫水和縮合的循環,產生帶有熒光的、黃棕色的大分子,稱為AGEs (Sourris & Forbes 2009; Yamagishi 2012; Daffu et al. 2013; Fukami et al. 2014a; Vlassara & Uribarri 2014)。根據血糖暴露的水平和持續時間,AGEs在體內不可逆轉地產生和積累,但一旦形成,它們的代謝速度非常慢,這就意味著這些分子最能代表“代謝記憶”現象。此外,據報道,AGEs會增加他們自身受體RAGE的表達(Yamagishi & Matsui 2010b)?;诖?,假設“代謝記憶”的形成是(1)AGEs與(2)RAGE之間相互作用或惡性循環的結果,其中AGEs緩慢更新的分子,一旦它們在體內形成就會長時間保留在組織中,而RAGE的表達由AGEs持續誘導。
    有越來越多的證據表明AGEs與RAGE受體相互作用誘導氧化應激的產生,從而引起增殖、炎癥、多種細胞和器官的血栓和纖維化反應,涉及糖尿病腎病、視網膜病變、神經病、動脈粥樣硬化性腦血管病、癌癥生長和轉移、阿爾茨海默病和骨質疏松癥 (Sourris & Forbes 2009; Takeuchi & Yamagishi 2009; Yamagishi 2011, 2012; Daffu et al. 2013; Fukami et al. 2014a; Vlassara & Uribarri 2014; Yamagishi et al. 2015a)。
    蘿卜硫素對AGE形成的影響
    我們最近發現,0.4-100μm的蘿卜硫素在體外可以抑制AGEs的形成(Fukami et al. 2014b)。這種化合物不僅降低了主要由AGE修飾蛋白產生的熒光,而且通過酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定,它還特別抑制了甘油醛衍生AGEs的形成 (Fukami et al. 2014b)。此外,連續2個月每天攝入富含蘿卜硫素的西蘭花芽苗(25克/天),明顯降低了健康受試者(男性11人,女性14人,平均年齡49.5歲)的體重、體重指數和腰圍,并降低了糖化血紅蛋白、舒張壓和總膽固醇水平 (Yamagishi et al. 2015b)??诜魈m花芽苗還降低了這些受試者的血清AGEs水平、AGEs與可溶性RAGE(sRAGE)的比例,并提高了他們食用健康食品的意識。我們最近發現:(1) 血清AGEs與sRAGE的比值是內皮功能障礙的獨立預測因子,而內皮功能障礙是人類動脈粥樣硬化的初始步驟;(2) 血清AGEs和sRAGE水平分別與內皮功能障礙呈正相關和負相關,在對各種混雜因素進行調整后,顯著性喪失 (Kajikawa et al. 2015)。由于sRAGE主要產生于細胞表面全長RAGE的裂解,而RAGE與AGEs等配體的結合促進了細胞表面全長RAGE的裂解(Raucci et al. 2008; Yamagishi & Matsui 2010b),較低的sRAGE水平可能是AGEs使RAGE脫落受損的結果。在這種情況下,AGE-RAGE軸可以進一步擴大。這可能是為什么AGEs與sRAGE的比值是內皮功能障礙的一個更敏感的生物標志物,而不僅僅是一個參數。這些觀察結果表明,攝入富含蘿卜硫素前體的西蘭花芽苗可能抑制AGEs的形成,以及激活人類的AGE-RAGE軸。食用西蘭花芽也被證明可以減少與炎癥和血栓形成相關的生物標志物在健康人群中的排泄(Medina et al. 2015)。
    我們之前通過ELISA法測定外周血AGE,證明:(1) 在炎癥和/或糖尿病條件下AGE水平升高;(2) 在普通人群和2型糖尿病患者中,外周血AGE水平與纖溶酶原激活物抑制劑-1和纖維蛋白原(兩者都是血栓形成的標志物)以及MCP-1(血管損傷和炎癥的標志物)存在相關性;(3) AGE可作為糖尿病腎病和視網膜病變疾病進展的標志物;(4) AGE可作為內皮祖細胞數量減少和遷移能力降低的獨立決定因素;(5) AGE有可能作為決定動脈粥樣硬化斑塊炎癥和進展的獨立危險因素;(6) AGE可作為區分非酒精性脂肪性肝炎與單純脂肪變性的有效指標;(7) AGE與非糖尿病患者的胰島素抵抗指數有很強的相關性;(8) AGE是內臟脂肪炎癥的指標(Jinnouchi et al. 2006; Hyogo et al. 2007; Yamagishi et al. 2007; Nakamura et al. 2008; Ueda et al. 2012; Tahara et al. 2012a,b; Fukushima et al. 2013; Tahara et al. 2015)。這些研究結果表明,蘿卜硫素通過抑制AGEs的形成和AGE-RAGE軸,對糖尿病并發癥的發生和發展具有保護作用,而AGE-RAGE軸與糖尿病血管并發癥、胰島素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎的病理密切相關。
    蘿卜硫素的抗血栓作用
    急性冠狀動脈綜合征(ACS),如心肌梗死和不穩定心絞痛,是發達國家的主要死亡原因(Takenaka et al. 2006)。動脈粥樣硬化血栓形成是ACS的主要原因,其特征是動脈粥樣硬化病變破壞并伴有血栓形成(Takenaka et al. 2006)。50-100μM的蘿卜硫素抑制不同受體激動劑引起的血小板聚集(包括膠原蛋白、血栓素A2類似物、蛋白酶激活受體1 (PAR1)激動劑肽和ADP P2Y12受體激動劑),通過磷酸化肌醇依賴性激酶1的泛素化和降解以及PI3K的p85調節亞基,阻止磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt信號通路的形成,從而減少血栓的形成(Chuang et al. 2013)。15-75μm的蘿卜硫素也被證明通過上調環AMP抑制細胞內信號,如PI3-kinase/Akt和磷脂酶CG2-蛋白激酶C級聯,抑制血小板在體內外的活化和聚集 (Jayakumar et al. 2013)。此外,蘿卜硫素還顯著抑制p選擇素和糖蛋白IIb-IIIa的表達以及血小板中性粒細胞的聚集(Konic´-Ristic´ et al. 2013; Oh et al. 2013)。此外,5-50μm蘿卜硫素可延長活化部分凝血酶原和凝血酶原時間,抑制EC中凝血酶和Xa因子的活性和產生,靜脈注射蘿卜硫素(3.55-17.33 μg)可抑制凝血酶催化的纖維蛋白聚合和具有抗凝血特性的血小板聚集(Ku & Bae 2014)。
    我們以前已經證明,檸檬酸鹽血漿可以通過激活凝血酶-PAR-1系統誘導ECs中的氧化和炎癥反應,這可以通過AGEs加強(Ishibashi et al. 2014)。此外,除了對血小板的直接影響外,AGEs不僅通過與RAGE的相互作用抑制EC中前列環素的產生,還誘導PAI-1,進一步促進血小板聚集和纖維蛋白穩定,從而導致糖尿病易發生血栓(Yamagishi et al. 1998; Takenaka et al. 2006; Yamagishi et al. 2009)。由于環AMP升高劑可阻斷AGE-RAGE信號傳導途徑(Yamagishi et al. 1998; Takenaka et al. 2006; Ishibashi et al. 2010; Ojima et al. 2013),蘿卜硫素可通過提高血小板和ECs的環腺苷酸水平,部分改善糖尿病的血栓形成異常。
    蘿卜硫素對血管平滑肌細胞(VSMC)損傷的保護作用
    0.25至5μM的蘿卜硫素通過誘導全細胞和線粒體的抗氧化劑和II相酶保護主動脈SMC免受氧化應激損傷,這些抗氧化劑和II相酶包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽-s-轉移酶和NAD(P) H:醌氧化還原酶1(Zhu et al. 2008)。以ECs為例,1-3 μg/ml的蘿卜硫素通過抑制細胞內ROS誘發的NF-kB和AP-1信號通路,抑制p38、ERK和JNK的活化,從而抑制TNF-α誘導的VSMCs中ICAM-1和VCAM-1的表達(Kim et al. 2012)。蘿卜硫素還被證明通過激活Nrf2抑制暴露于氧血紅蛋白的VSMC產生細胞因子 (Zhao et al. 2013)。
    氧化應激在球囊血管成形術后SMC增殖、遷移和內膜增生中起作用(Nakamura et al. 2007)。蘿卜硫素通過上調p53,抑制血小板衍生生長因子(PDGF)誘導的大鼠主動脈SMCs增殖,導致G1/S細胞周期阻滯,從而降低球囊血管成形術后新生內膜的形成(Yoo et al. 2013)。蘿卜硫素通過抑制NF-kB通路,靶向黏附分子表達,抑制新生內膜增生 (Kwon et al. 2012)。
    0.5μM的蘿卜硫素增加Nrf2,促進其核轉位,增加谷胱甘肽水平,降低ROS生成,而ROS會導致糖尿病小鼠腸系膜小動脈增生性肌張力降低 (Velmurugan et al. 2013)。
    蘿卜硫素對糖尿病腎病的保護作用
    糖尿病腎病的特征是腎小球功能和結構的改變,如腎小球濾過、腎小球基底膜增厚、足細胞丟失和系膜區細胞外基質的擴張(Yamagishi & Imaizumi 2005; Yamagishi & Matsui 2015)。最終發展為腎小球硬化,與尿中白蛋白排泄率增加和腎功能障礙有關。雖然糖尿病腎病的特征性組織學改變被認為是彌漫性和結節性腎小球硬化,但就糖尿病腎病的腎功能損害而言,腎小管間質內的改變比腎小球病變更為重要 (Yamagishi & Imaizumi 2005; Yamagishi & Matsui 2015)。
    口服或皮下注射蘿卜硫素 (分別為12.5或0.5mg/kg)可防止鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠或小鼠尿白蛋白排泄增加、腎小球基底膜增厚、基質擴張和硬化,并可降低腎臟氧化應激、轉化生長因子-β1 (TGF-β1)的表達以及纖連蛋白和IV型膠原沉積(Zheng et al. 2011; Cui et al. 2012)。Nrf2的激活降低了糖尿病腎臟和系膜細胞的氧化損傷,抑制了TGF-β1和細胞外基質蛋白的表達 (Zheng et al. 2011)。Nrf2表達的阻斷完全消除了蘿卜硫素在高糖暴露的腎小管細胞中的抗纖維化作用(Cui et al. 2012)。腹腔注射5 mg/kg蘿卜硫素至少在一定程度上通過激活Nrf2,抑制糖原合成酶激酶3β/Fyn-信號通路,改善了實驗性糖尿病腎病(Shang et al. 2015)。此外,我們之前已經證明,高血糖會增加Nrf2缺乏的糖尿病小鼠的氧化和氮化應激,并加速腎臟損傷,Nrf2可作為一種針對實驗性糖尿病腎病的防御因素(Yoh et al. 2008)。
    蘿卜硫素對糖尿病視網膜病變和神經病變的保護作用
    糖尿病視網膜病變是職業年齡人群中獲得性失明的主要原因之一 (Yamagishi & Imaizumi 2005)。糖尿病視網膜病變的早期組織病理學特征是周細胞丟失(Orlidge & D’Amore 1987; Yamagishi et al. 1993)。在周細胞丟失的同時,還觀察到視網膜基底膜增厚、視網膜血管高通透性和微動脈瘤的形成(Orlidge & D’Amore 1987; Yamagishi et al. 1993, 2002; Yamagishi & Imaizumi 2005; Higashimoto et al. 2013)。糖尿病視網膜病變最終發展為與新生血管相關的增生性改變(Yamagishi & Imaizumi 2005; Higashimoto et al. 2013)。由于周細胞被證明在維持微血管穩態中起著重要作用,所以有一種假設認為,糖尿病視網膜病變的惡化以及最終與視網膜新生血管形成相關的增生性改變是周細胞丟失的結果(Yamagishi et al. 1993, 2002; Yamagishi & Imaizumi 2005; Higashimoto et al. 2013)。
    我們發現AGE刺激了培養的牛視網膜周細胞中超氧化物的產生和RAGE基因和蛋白的表達,而這可以通過蘿卜硫素干預來預防(Maeda et al. 2014)。蘿卜硫素或針對RAGE的抗體顯著抑制AGE誘導的周細胞DNA合成減少、凋亡細胞死亡和MCP-1 mRNA水平上調。 這些研究結果表明,蘿卜硫素可通過其抗氧化特性抑制RAGE表達,從而抑制AGE暴露的周細胞中的DNA合成、凋亡細胞死亡和炎癥反應。蘿卜硫素阻斷周細胞AGE-RAGE軸可能是治療糖尿病視網膜病變的新靶點。
    10-80μM的蘿卜硫素抑制EC增殖、遷移和管形成,這是通過誘導EC或內皮祖細胞的凋亡細胞死亡以及抑制基質金屬蛋白酶-9活性的血管生成的關鍵步驟。(Asakage et al. 2006; Annabi et al. 2008; Nishikawa et al. 2009, 2010)。抑制ERK和PI3K / AKT途徑協同抑制EC的細胞遷移和毛細管形成,并進一步增強了蘿卜硫素的抗血管生成作用,這與FOXO轉錄因子的激活有關。(Davis et al. 2009)。FOXO的磷酸化缺陷型突變體通過激活FOXO轉錄因子增強了蘿卜硫素的抗血管生成作用,因此表明蘿卜硫素通過調控FOXO轉錄活性抑制血管生成。
    1-10μm的蘿卜硫素通過Nrf2激活高糖暴露的背根神經節的抗氧化反應,并保護其免受氧化應激誘導的損傷(Vincent et al. 2009)。0.5-1 mg/kg的蘿卜硫素可使鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠運動神經傳導速度、神經血流量及疼痛行為均得到改善,丙二醛水平降低,這與蘿卜硫素激活Nrf2下游血氧合酶-1和NAD(P)H:醌氧化還原酶1表達增加有關(Negi et al. 2011)。據報道,2.5μM的蘿卜硫素通過阻斷caspase-3酶的激活,減少ERK、JNK和p38磷酸化和ROS生成,并增加細胞內谷胱甘肽水平以抑制甲基乙二醛誘導的神經元細胞損傷(Angeloni et al. 2015)。此外,蘿卜硫素通過增加乙二醛酶1的表達和活性來增強甲基乙二醛的解毒系統,甲基乙二醛是AGE的前體。這些觀察結果表明了蘿卜硫素在預防糖尿病神經病變方面的潛在臨床應用。
    蘿卜硫素對糖尿病性心肌病的保護作用
    0.5 mg/kg的蘿卜硫素皮下注射可通過激活Nrf2顯著預防鏈脲佐菌素誘導的糖尿病小鼠心功能不全、肥大和纖維化,這與膠原蛋白和氧化應激標志物的積累減少以及結締組織生長因子(TGF-β)表達減少有關(Bai et al.2013)。此外,相同劑量的蘿卜硫素已經證明通過Nrf2-50-AMP激活的蛋白激酶信號通路減弱心臟重塑、功能障礙和纖維化,并預防2型糖尿病小鼠的心臟脂質積聚、炎癥和氧化應激(Zhang et al. 2014)。
    蘿卜硫素在糖尿病狀態下的代謝作用
    關于蘿卜硫素在糖尿病狀態下的代謝作用存在一些爭議。一項隨機雙盲臨床試驗顯示,每天服用10克西蘭花芽粉4周后,2型糖尿病患者的血清胰島素濃度顯著降低,胰島素抵抗的穩態模型評估也顯著降低(Bahadoran et al. 2012)。然而,盡管口服0.1、0.25或0.5 mg/kg蘿卜硫素可預防鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠高甘油三酯血癥,但該化合物治療后肝功能和膽固醇水平的損害加重(De Souza et al. 2012)。在小鼠胚胎成纖維細胞中,10 μM的蘿卜硫素也被證明可以抑制激素誘導的分化,降低過氧化物酶體增殖激活受體-γ和脂肪酸結合蛋白4的表達(Xu et al. 2012)。
    結論
    我們可以為蘿卜硫素對糖尿病血管并發癥的保護作用提出一個總體方案(圖1)。還需要進一步的縱向隨機研究來闡明蘿卜硫素或富含蘿卜硫素的食物是否可以減輕促炎和促氧化反應,從而預防糖尿病患者的血管并發癥。

    圖1:蘿卜硫素對糖尿病血管并發癥的保護作用。

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