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    蘿卜硫素協同氧化還原調節減輕糖尿病和心臟代謝綜合征

    發表于:2019-04-03   作者:admin   來源:本站   點擊量:3702

    摘要

    糖尿病和心血管代謝紊亂(如,高血壓和肥胖)是心血管疾病發展的主要危險因素,大量證據表明氧化應激與這些疾病過程的發生和發病機理有關。隨著全球心血管疾?。–VD)和糖尿病發病率的逐年上升,許多研究都集中在確認通過外源性抗氧化劑(如維生素E、維生素C)上調抗氧化防御,或激活內源性防御(如,核因子紅細胞2相關因子2(NRF2)抗氧化防御通路)是否有益。膳食中的異硫氰酸酯成分--蘿卜硫素(SFN)是多種疾病臨床試驗的樣品,其中就包括評估其改善糖尿病和心臟代謝并發癥的治療潛力。SFN是一種研究深入且有效的NRF2誘導劑,但是最近的研究表明其保護作用可能部分來自于調控各種促炎性(例如,核因子kappaB(NFκB))和代謝(例如,過氧化物酶體增殖物激活物受體γ(PPARγ))信號通路。本綜述的重點是詳細分析已知的SFN調控NRF2、NFκB和PPARγ信號和串擾的機制,并對糖尿病和心臟代謝并發癥相關轉錄通路與SFN介導的細胞保護之間聯系的證據提供關鍵性的評價。為了比較嚙齒動物和人類的研究,我們討論了在NRF2、NFκB和PPARγ信號的背景下,嚙齒動物和人類獲得的SFN代謝物的生物利用度。此外,我們提供了最近在SFN治療II型糖尿病患者的臨床試驗中報告的功能結果和牽連信號通路的最新信息。

    1. 引言

    據報道,天然存在的膳食成分異硫氰酸酯蘿卜硫素(SFN)最初被鑒定為化學預防劑,在多種疾病狀態中具有良好的作用,包括神經系統疾?。ㄈ缱蚤]癥,精神分裂癥)[1,2],皮膚?。ㄈ缙ぱ?,角蛋白疾?。3]和呼吸系統疾?。ㄈ绫茄?,哮喘)[4]。雖然并非所有隨機對照試驗(RCT)都證明是成功的[5,6],但是新出現的證據和最近的證據RCT表明SFN可能對治療糖尿病和潛在的心臟代謝并發癥具有重要意義[7-9]。特別是在肥胖人口增加的西化文化中,糖尿病和心臟代謝障礙(例如,胰島素抵抗,血脂異常,高血壓和/或腹部肥胖)是心血管疾?。–VD)發展的關鍵驅動因素[4]。越來越多的研究集中在各種飲食,藥理或生理因素如何預防CVD發病,從而減少CVD相關的發病率和死亡率的相當大的負擔。

    年輕男性和糖尿病女性中的老年人群和更為常見的人群[10,11]。一段時間以來,糖尿病和腦血管疾病被認為是伴隨著氧化應激增強的標志物發生的[12-16]。然而,只有在過去的10-15年里,研究才開始證明,雖然氧化應激是組織功能障礙的標志,但氧化應激可能是糖尿病和心臟代謝并發癥發病的關鍵驅動因素。正如本綜述后面所討論的,天然存在的膳食異硫氰酸鹽SFN是氧化還原信號的一種有效調節劑,具有多種氧化還原敏感的轉錄途徑,包括核因子紅細胞2相關因子2(NRF2)、核因子kappa b(NFκB)和過氧化物酶體增殖物激活物受體Gamma(PPARγ)。雖然已有學者在NRF2抗氧化防御誘導的背景下,對SFN在心血管疾病和糖尿病中的保護作用進行了綜述[17–19],但本綜述的范圍主要集中在評估SFN誘導的調控和關鍵的氧化還原敏感信號通路之間的串擾(NRF2、NFκB和PPARγ)的證據以及發揮各種抗氧化、抗炎和代謝作用。此外,我們回顧了來自活體動物模型和人體隨機對照試驗的證據,在組織水平上表明不同轉錄途徑的調節如何有助于SFN介導的對糖尿病和心臟代謝疾病的保護。在討論這一證據之前,考慮到已知的來源和影響嚙齒動物模型和人類SFN生物利用度的各種因素是有用的。

    2. SFN的來源、生物利用度、組織分布和安全性

    SFN是由黑芥子酶對含有十字花科(Brassicaeae)蔬菜的蘿卜硫苷的酶解后產生的,如,西蘭花和孢子甘藍芽[20??,21]。除膳食來源外,含蘿卜硫苷的補充劑(含有或沒有黑芥子酶)是商業上可獲得來源之一,水溶性SFN制劑(例如,SFX01)目前正處于臨床試驗中并已成功用于嚙齒動物研究[22]。就膳食衍生的SFN而言,已顯示出蘿卜硫苷的水解強烈依賴于熱處理。例如,蒸煮西蘭花1-3分鐘比生的或煮沸的西蘭花產生更多的生物活性的SFN [23],這是由于黑芥子酶因子受熱結構被破壞,促使了無生物活性的腈類物質大量增加。此外,由于一些腸道微量菌也可以將蘿卜硫苷轉化為異硫氰酸酯,這可能進一步影響SFN的生物利用度,從而解釋了臨床試驗參與者中代謝物水平的個體間差異[24]。在這種情況下,最近的一項研究表明,人類腸道細菌可能能夠分泌自己的黑芥子酶,從而產生具有生物活性的SFN [24]。一旦形成,異硫氰酸酯如SFN通過被動分解穿過胃腸道,結合血漿蛋白硫醇,SFN到達靶組織,穿過細胞膜發揮其生物學作用[25]。

    如表1所示,使用各種蘿卜硫苷或西蘭花制劑的各種人體試驗的累積數據表明,SFN的最大血漿濃度可在0.03和7μM之間顯著變化(相差233倍左右),攝入后1.5-3h達到峰值[26-32]。 如上所述,這種變化可能大大歸因于含有蘿卜硫苷的食物的熱處理以及腸道微生物群的變化,這一結果突出了進一步研究如何使SFN生物利用度最大化才是關鍵。

    在已發表的嚙齒類動物研究中,使用的SFN的劑量差異很大(約為50倍)。根據公布的總SFN代謝產物的血漿濃度推斷,給予嚙齒類動物約0.5–80 mg/kg SFN的劑量將達到約0.05–6μm的血漿濃度,即與人類相當[33,34]。然而,值得注意的是,由于研究幾乎只報告了低于3μm的SFN血漿水平,以可比濃度進行體外和體內研究可能會改善轉化。在體內研究中,急性或間歇性給藥后,相對較高劑量(如25-50mg/kg)的SFN報告更頻繁,慢性給藥組幾乎僅限于此。在嚙齒類動物和人類中使用濃度接近刻度下限(例如0.5–5 mg/kg)。為清楚起見,在可能的情況下,我們將本綜述中引用的研究限制在使用測量血漿范圍內的濃度,以消除潛在的影響目標,例如,在超生理濃度下的細胞毒性。
    在小鼠中,SFN代謝物顯示出差異性的組織分布。血漿,小腸,膀胱,腎,肝,肺,皮膚和大腦之間蘿卜硫素的濃度分布逐漸下降[33,35]。值得注意的是,SFN與所有取樣組織中的化學預防或氧化還原保護作用相關,表明即使在低濃度下SFN也具有生物活性。事實上,據報道SFN依賴性基因誘導在慢性給藥后累積[36],當其與谷胱甘肽(GSH)相對較低的結合時[37],可以解釋為什么即使在低劑量下SFN也發揮細胞保護作用。在SFN的安全性測試中,重復給予SFN證實SFN代謝物在人類中被迅速消除[38,39],并且在小鼠和人類中每天給予SFN 3個月誘導無不良反應[8,40]。鑒于其報告的各種疾病模型中的保護作用不僅限于糖尿病或心血管疾病,未來的研究還應關注高危人群(如兒童、孕婦和老年人),以確定其安全性和有效性。此外,作為親脂性物質,表征SFN組織分布如何通過身體表型(例如,肥胖個體)或性別[41]的變化而改變,將在評估SFN的器官特異性基因組和功能作用方面提供更多的信息。

    3. SFN的氧化還原調節

    SFN靶向和蛋白或小分子(例如谷胱甘肽(GSH)上的反應性巰基,從而能夠調節它們的活性。許多體外和體內研究已經證明SFN調節多種氧化還原敏感的轉錄因子。最廣泛報道的,以及本綜述的重點是SFN的全面性保護作用,這是由于誘導NRF2抗氧化防御途徑、抑制促炎性NFκB信號傳導以及其最近報道的對PPARγ信號傳導和能量代謝的影響。在討論SFN如何誘導這些氧化還原敏感途徑的調節可能與糖尿病或心臟代謝病理學的治療有關之前,我們簡要回顧SFN調節細胞信號傳導以調節NRF2,NFκB和PPARγ活性的已知機制。

    3.1. SFN激活NRF2抗氧化防御途徑

    NRF2是普遍表達的轉錄因子。作為Cap'n'Collar基本亮氨酸拉鏈(bZip)轉錄因子家族的成員[42],NRF2作為誘導型應激防御基因的主要調節因子起作用。在非脅迫條件下,NRF2的細胞更新速度很快,據報道它的半衰期<30min [43]。其高轉換率是由于細胞溶質sca蛋白Kelch樣ECH相關蛋白1(Keap1)[44-46]的快速隔離,導致其通過結合的Cul3-Rbx 1 E3泛素連接酶復合物泛素化并靶向降解通過26S蛋白酶體[46-49]。在氧化或親電應激的條件下,包括在用生理濃度的SFN攻擊后,NRF2途徑被激活。NRF2激活涉及抑制NRF2降解,允許NRF2易位至細胞核并與小肌肉腱膜肉瘤(sMaf)蛋白質異二聚化。NRF2/小Maf復合物結合靶基因的啟動子區域內的順式作用抗氧化劑/親電子響應元件(ARE / EpRE)以誘導轉錄[50-55]??梢酝ㄟ^Keap1的親電改性來抑制NRF2降解的關鍵機制。在SFN的作用背景下,光譜學研究已經證實Keap1硫醇是由SFN(50μM)加成的[54]。有趣的是,一些最具反應性的半胱氨酸包含在Keap1中(例如Cys77,Cys257等)[56]不是那些在功能上被鑒定為控制NRF2誘導的那些。半胱氨酸點突變研究已經證明,雖然Cys273和Cys288的突變阻斷了Keap1依賴性NRF2泛素化,因此在調節基礎NRF2周轉中起重要作用,但是在Keap1上Cys151的取代強烈地抑制了NRF2的穩定,它具有核轉位和/或ARE熒光素酶活性[ 57-59],在HEK293細胞中的研究報道,相對低劑量的SFN(2μM),ARE熒光素酶活性變得最大[56]。

    此外,使用藥理學抑制劑的研究表明,各種激酶途徑也可以增強NRF2的活化,PI3K/Akt途徑與SFN介導的NRF2激活特別相關[60,61]。相反,磷酸酶如PPLPP2(Akt Ser473特異性)[62]和PTP1B(酪氨酸磷酸酶)[63]可通過靶向NRF2抑制糖原合酶激酶3βGSK-3β/β轉導重復序列蛋白(β-TrCP)來抑制NRF2活化,介導降解[64]。目前尚不清楚其對磷酸酶活性的直接調控作用。然而,據報道至少一些磷酸酶對氧化還原敏感[65]。SFN與GSH的相對較低的結合率[37]可能使SFN能夠誘導NRF2活化,部分原因是細胞硫醇庫的廣泛氧化導致GSH耗竭[66,67]。雖然目前尚未涉及SFN介導的NRF2激活[68],但自噬銜接蛋白sequestosome 1(SQSTM1 / p62)可通過自噬介導的Keap1降解(非經典NRF2途徑)誘導NRF2活化,并進一步調節NRF2活性,通過轉錄抑制發生。BTB結構域和CNC同源物1(Bach1)是bZIP轉錄因子家族的轉錄失活成員,其可以與NRF2競爭結合抑制NRF2依賴性基因表達的ARE共有序列。此外,最近的研究表明,Bach1可以在改變的O2環境[69]或衰老[70,71]中選擇性地調節NRF2靶基因。

    對NRF2的基因操作已經鑒定出數百個NRF2靶基因,其中許多是對SFN[72–74]和其他氧化或親電化學品和/或重金屬的誘導反應。已知的NRF2靶基因來自許多類別,包括但不限于GSH相關和II解毒酶(例如谷胱甘肽鏈酶(GST)、NAD(P)H:醌氧化還原酶1(NQO1))[75,76]、誘導酶和抗氧化酶(例如血紅素加氧酶-1(HO-1)、過氧化氫酶(CAT))[77,78]、蛋白原基因(例如SQSTM1/P62)蛋白酶體亞單位[79–81]和溶質轉運體(谷氨酸胱氨酸轉運體xCT)[82,83]。而且,與本綜述的范圍高度相關,它是SFN介導的一個重要作用。NRF2活化和隨后調節促炎/血管重塑相關途徑(例如NFκB,TGF-β)以及與脂肪細胞分化和能量代謝相關的那些(例如PPARγ)越來越被認識到。

    3.2. SFN抑制NFκB的活化

    與NRF2一樣,NFκB也是Rel蛋白家族的普遍表達的可誘導的異源/同源二聚體轉錄因子家族,包括轉錄活性Rel成員RelA(p65),RelB和c-Rel,它們共享高度保守的同源區域,負責與之相互作用,抑制蛋白,DNA和家族的其他成員[84,85]。在未刺激的細胞中,NFκB二聚體與抑制性κB(IκB)蛋白的富含錨蛋白的區域結合。NFκB結合掩蓋了IκB的核定位信號,在胞質溶膠中以無活性形式螯合IκB[86]。

    正如其他研究者評論的那樣,NFκB活化可以由氧化劑以及其他刺激物引發,包括細胞因子,有絲分裂原,病毒產物,紫外線和物理應激[87,88]。在經典NFκB激活途徑中,IκB激酶的激活誘導IκBα的磷酸化,導致NFκB的解離和核轉位以及IκB的蛋白酶體降解[89]。NFκB結合調節基因的NFκB DNA位點,現已識別出數百種NFκB靶基因,其中一些也可在正反饋環中起作用以進一步增加NFκB活化。靶基因包括控制組織重塑,細胞凋亡(B細胞淋巴瘤2(Bcl2)),增殖,粘附(細胞間粘附分子-1(ICAM-1),血管細胞粘附分子-1(VCAM-1),CD62抗原樣家族成員E( Eselectin)),炎癥(腫瘤壞死因子(TNFα)),細胞應激(誘導型一氧化氮合酶(iNOS))和先天性和適應性反應(IL-12)[84,87,89]。越來越多的證據表明NFκB活性是心臟病,如動脈粥樣硬化,壓力,心臟病和糖尿病腎病的中樞介質[84,90-92],使其成為治療靶向的合適候選者。

    蘿卜硫素激活NFκB是通過多靶點來實現的。許多研究已經評估了其在炎癥狀態下的活性,盡管大多數研究使用非生理濃度的SFN [93-96]來確定其參與降低NFκB活性。因此,基于使用相關的飲食和生理學可達到的血漿濃度,重新評估SFN對NFκB活性的影響是很重要的[26,97,98]。在血管內皮細胞和平滑肌細胞中,不同濃度的SFN(0.5-25μM)已被證明可抑制TNF-α,氧化的低密度脂蛋白(oxLDL)或脂多糖(LPS)誘導的粘附分子和炎癥。細胞因子表達,以及單核細胞與內皮細胞或平滑肌細胞的粘附[99-107]。SFN的這種抑制活性部分是由于對NFκB的作用,因此SFN預處理降低TNF-α,oxLDL或LPS誘導的NFκB DNA結合活性和p65核轉位,阻止IκB激酶1/2和IκB-α磷酸化和降解[100-107]。

    NFκB的活性也被其他轉錄因子如NRF2密切調節,在氧化應激條件下觀察到這些途徑之間存在顯著的串擾[108]。事實上,當野生型和NRF2缺陷型(NRF2-/-)小鼠結腸炎受到NRF2激活劑葡聚糖硫酸鈉(DSS)的攻擊時,NRF2-/-小鼠顯示NFκB調節基因如IL-1β1和TNF的顯著上調-α與野生型小鼠相比[109],已顯示NRF2靶基因HO-1通過在體外和體內降低細胞不穩定鐵含量直接抑制NFκB活性[110]。HO-1缺乏(HO-1-/-)小鼠具有增加的不穩定鐵含量并且顯示增強的基礎和TNF-α誘導的NFκB靶基因表達。此外,在轉染HO-1或用鐵螯合劑處理的內皮細胞中,TNF-α誘導的Rel1磷酸化和NFκB啟動子活性顯示為HO-1 /鐵依賴性[110]。有趣的是,研究還表明NFκB依賴性調節NRF2活性,p65過表達顯示減弱NRF2介導的HO-1誘導[111]。如隨后所討論的,在糖尿病和心臟代謝疾病狀態中,似乎通常是這兩種轉錄途徑之間的不平衡導致促氧化狀態和疾病進展,而SFN能夠“重置”這種平衡。同時,SFN也調節著PPARγ信號傳導。

    3.3.SFN調節PPARγ信號傳導

    核受體過氧化物酶體增殖物-活化劑受體γ(PPAR?)是一種配體激活的核受體,其中有2種同種型,PPAR-γ1表現出比PPAR-γ2更寬的表達模式。雖然PPARγ在脂肪組織中高度表達[112-115],但它也可以在其他細胞類型/器官中發現,包括淋巴,內皮細胞,肌肉和腸[113,116,117]。PPARγ信號傳導的激活響應于一系列活化劑或配體如格列酮(噻唑烷二酮),以及15脫氧-δ-12,14-前列腺素J2(15d-PGJ2)和選擇的多不飽和脂肪酸[118,119]。在細胞核中,PPARγ與類視黃醇X受體α(RXRα)異二聚體化,PPAR /RXRα異二聚化需要結合PPAR反應元件(PPREs)共有序列并啟動靶基因誘導[120,121]。如后面所討論的,PPARγ的作用可以通過CCAAT /增強子結合蛋白(C / EBP)家族成員的合作結合以及許多共激活因子(例如,PPARγ共激活因子1α,PCG1α)來增強[118]。與其他NRF2通路相互作用相比,NRF2-PPARγ串擾的定義相對較少,研究報道Nff2表達的遺傳調節對PPARγ和PGC1α表達具有敲除效應[74,122],并且PPARγ啟動子顯示具有ARE共有序列[123]。在脂肪組織中,PPARγ的主要功能是通過誘導脂肪形成基因(例如脂肪細胞結合蛋白ap2)誘導脂肪細胞分化,但PPARγ對成熟脂肪細胞功能也很重要[118,124,125]。體外SFN也被證明可以抑制PPARγ和C/EBP的表達,導致脂肪形成和脂滴積聚受損[126]。雖然潛在的機制尚不清楚,但在前脂肪細胞經歷分化時,早期RXRα表達最初也被NRF2抑制,然后轉變為NRF2可誘導的,如,被SFN誘導和Keap1敲低所證明[72]。

    如前所述[127],PPARγ信號通過調節脂肪,肝臟和肌肉組織中的各種PPARγ靶標在葡萄糖和脂質體內平衡中起重要作用。 PPARγ活化促進胰島素敏化激素(例如,脂聯素)的誘導并抑制抵抗素表達。已經確定了這一點:脂肪和肌肉中的GLUT4易位至質膜主要是胰島素敏感的并且通過Akt信號傳導級聯[128,129]發生,并且也可以通過骨骼肌中的AMPK信號傳導發生[130]。然而,也有證據表明PPARγ配體如,噻唑烷二酮(TZDs)可以誘導GLUT4表達并增強其向質膜的轉運,增加脂肪組織中的胰島素敏感性[131,132],PPARα和PPARγ活化調節心臟葡萄糖攝取。肌肉通過AMPK和eNOS信號通路[133]。就替代代謝底物而言,PPARγ通過促進FFA攝?。ɡ?,脂肪酸轉運蛋白(FATP),清道夫受體CD36,甘油三酯(TG)儲存(例如,磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK),甘油激酶(GSK))降低游離脂肪酸(FFA)水平。減少FFA合成(如,脂肪酸合成酶,FAS)和增加FFA氧化(?;o酶A合成酶,ACS)。同樣,這些影響也可能被SFN調節,在糖尿病和心臟代謝病理的背景下,使PPARγ成為另一個有用的治療靶點,與NRF2的抗氧化和抗炎癥作用協同工作。

    4. SFN減輕I型糖尿?。═1D)和心臟代謝綜合征的氧化還原失衡

    越來越多的證據表明,氧化還原失調和氧化損傷的標志物與糖尿病和心血管疾病[40,134-140]以及人類疾病模型中的器官功能障礙有關。雖然第3節中討論的研究表明SFN調節幾種氧化還原敏感途徑以促進抗氧化,抗炎/纖維化作用以及代謝改變,但很少有研究嚴格研究SFN的保護作用是否是由于特異性氧化還原轉錄的調節。我們在這里回顧了迄今為止SFN介導的I型糖尿病和心臟代謝綜合征模型中氧化還原保護的證據。
    4.1.T1D和心臟代謝紊亂后NRF2信號的恢復

    Zheng等人的一項開創性研究提供了第一個直接證據,證明SFN介導的氧化還原保護與糖尿病并發癥的功能保護直接相關,其中發現NRF2是一個關鍵的治療靶點。在I型鏈脲佐菌素(STZ)C57BL小鼠模型中,證明在NRF2-/-小鼠中,SFN介導的對血糖和尿量升高的保護作用被消除[40]。此外,SFN僅在野生型而非NRF2-/-小鼠中減輕腎臟重量,腎小球增厚,白蛋白尿和尿8-oxo-dG,這意味著氧化應激在糖尿病腎病中具有直接作用。最近,對具有心臟代謝綜合征的野生型和NRF2-/-小鼠的研究也表明SFN誘導的NRF2激活在減輕高脂肪飲食(HFD)誘導的瘦素抵抗(增強的血漿瘦素作為指標)和肥胖方面的直接作用,如同改善胰島素敏感性,葡萄糖耐量和預防心血管重塑[139,141,142]。雖然沒有提供直接聯系,但其他研究也報道了蘿卜硫苷或SFN介導的NRF2和/或NRF2靶基因表達與T1D [134,140]以及高脂飲食(+/- STZ)誘導的心臟代謝的改善結果之間的關聯[137-139,141]。
    在證明NRF2和促炎信號傳導途徑之間發生的轉錄串擾時,Zheng等表明,NRF2的缺失與TGF-β的上調及其下游靶標纖連蛋白,膠原蛋白和p21有關,這有助于糖尿病引起的腎臟重塑[40]。最近的研究還表明TGF-β和下游靶標膠原蛋白和纖連蛋白在代謝綜合征小鼠中上調,NRF2缺乏預防由TGF-β表達的抑制[139]。有趣的是,在他們的研究中Gu等人,能夠證明SFN對TGF-β活性的減弱是由于NRF2靶基因金屬硫蛋白(富含半胱氨酸的金屬結合蛋白),使人聯想到先前報道的不穩定鐵對NFκB上調和促炎性表型發展的影響[110]。

    4.2.SFN抑制T1D和心臟代謝綜合征后的NFκB活化

    雖然在T1D [143]或心臟代謝綜合征動物模型[138,141]中沒有建立NRF2和NFκB激活之間的直接聯系,但許多研究表明,NRF2水平的下降與NFκB亞基表達的上調有關(例如p65),核積累和/或下游靶基因或NFκB激活刺激(例如TNF-α,VCAM-1)水平升高[134,137,138,140]。關鍵的是,盡管SFN與氧化損傷標志物的減少密切相關[40,134,135,137-139],但目前還不清楚這些是否主要是NRF2介導的抗氧化劑/ II期基因誘導或NRF2依賴性或獨立抑制NFκB的結果。為了將SFN誘導的NRF2激活與NFκB的下調正相關確認,未來的研究應該解決在T1D或心臟代謝模型中,遺傳NRF2調節是否與NFκB活性的影響有關,如果是,SFN誘導的器官特異性氧化還原和功能保護行為受到影響。此外,在NRF2 /NFκB缺陷或上調狀態下檢查各種糖尿病或心臟代謝相關因子的影響,進一步培養實驗可證明是檢查NRF2 /NFκB對細胞保護和NRF2 /NFκB串擾的相對貢獻的有用工具。
    4.3. SFN對T1D或心臟代謝綜合征后PPARγ信號的調節

    幾項研究通過HFD喂養誘導心臟代謝綜合征,探討了SFN調節脂肪細胞功能和肥胖的潛在保護作用。研究表明,SFN可降低體重,即腎小球周圍丙氨酸脫氨酶馬拉多糖質量[141,144],在NRF2-/-小鼠中,SFN的抗肥胖作用失效,并與蘿卜硫苷介導的PPARγ抑制有關[141]。雖然肥胖與脂聯素表達降低有關[145],但據報道PPARγ激動劑可誘導脂聯素表達并提高胰島素敏感性[146]。在SFN治療的HFD小鼠中,脂肪減少與脂肪生成受損以及脂肪組織中PPARγ和C /EBPα表達的抑制相關,導致瘦素和脂聯素水平的正?;ㄔ鰪姡144]。值得注意的是,在心臟和脂肪組織發現了SFN介導的AMPK依賴性脂肪生成抑制[138,144],而且在肝臟和心臟組織中觀察到SFN介導的PCG1α,與線粒體代謝和FFA氧化相關的aPPARγ激活劑的恢復

    [74,138]。在T1D小鼠中,還有跡象表明SFN可以以組織特異性方式改變PPARγ信號傳導。雖然有關SFN誘導葡萄糖攝取的報道[148,149],但SFN可改善葡萄糖耐量,增強肝糖原水平并降低血清TG水平[148]。在HFD小鼠中也觀察到血清TG和FFA水平的降低,表明FFA攝取和作為能量底物的利用增強[141]。先前已在脂肪細胞中報道了增強的線粒體活性和FFA氧化,生理濃度的SFN顯示劑量依賴性地增強脂肪細胞NRF2,Sirtuin 1(Sirt1)和PGC1α表達[149]。與SFN介導的NRF2誘導相關,他們的研究還表明SFN通過增加Glut4表達,葡萄糖攝取和脂肪分解來增強脂肪細胞的“褐變”,最終由于解偶聯蛋白1(UCP1)表達升高,有助于增強線粒體FFA氧化而不會升高ATP的產生[149]。正如Nagata及其同事所描述的那樣,在NRF2 -/-小鼠[141]中,增加的能量消耗和由葡萄糖腎上腺素誘導的白色脂肪組織中的UCP-1表達被消除,這意味著NRF2和至少部分PPARγ在介導SFN對新陳代謝的保護作用中起著直接作用。

    5.組織特異性保護由SFN介導的氧化還原調節決定

    綜上所述,雖然蘿卜硫素強烈促進NRF2激活,但NRF2與其他轉錄途徑之間的相互作用也是顯而易見的,這些各種信號級聯的個體信號作用也被廣泛評估。 在下文中,我們將回顧這些不同的信號通路如何在SFN介導保護的三個主要生物學靶標的背景下,促成SFN的抗糖尿病和心臟復律作用:葡萄糖穩態,肥胖/能量代謝和心血管效應。

    5.1 葡萄糖穩態

    我們和其他團隊曾報道過,糖尿病和糖尿病前期患者的NRF2抗氧化防御活化可能會受到影響[12-15]。在T1D和心臟代謝綜合征的模型中,蘿卜硫苷或蘿卜硫素預處理可改善小鼠的葡萄糖耐受性和/或胰島素敏感性[8,138,143,150],在幾乎所有研究中,這些保護作用在NRF2-/-小鼠[40,141]中減弱[151],這意味著直接參與NRF2介導的保護。在T1D小鼠中,SFN誘導的NRF2活化和下游的NFκB抑制與減少β-細胞死亡有關[143]。除了其對上述脂肪組織的影響(第4.3節)外,SFN還以部分NRF2依賴的方式減少了與肥胖相關的增強型肝臟糖異生[8]。進一步的研究也表明,在HFD小鼠中,蘿卜硫苷的使用與肝NFκB表達的降低之間存在關聯[141],這可能表明,調節促氧化劑轉錄途徑可增強NRF2介導的保護作用。雖然其他人已經回顧了SFN在血管細胞中的保護作用和預防腎損傷[17,19],但應該強調的是,SFN介導的對抗腎氧化應激的保護作用再次與增強的Nrf2激活和促炎癥的減少有關。TGF-β等具有SFN介導的細胞保護作用的因NRF2丟失而減弱的細胞保護[40,135]。

    5.2肥胖與脂質穩態

    如前所述,Nagata及其同事最近的研究提供了第一個明確的證據,即在患有心臟代謝綜合征的小鼠中,SFN介導的Nrf2激活可通過促進脂肪細胞“褐變”來減少肥胖并增加能量消耗[141]。雖然許多涉及增強的脂解和FFA攝取的基因都是經過驗證的PPARγ靶基因,但據我們所知,尚未證實SFN介導的PPARγ表達/活性與下游對體內線粒體功能的影響之間存在明顯的聯系。盡管SFN介導的Nrf2信號傳導對線粒體功能的影響已在其他地方進行了綜述[152],但值得強調的是,體外和體內研究確實支持SFN介導的Nrf2誘導與PPARγ/PCG1α表達調節之間的強相關性。對于未來的研究來說,探索在心臟代謝綜合征的背景下,SFN介導的PPARγ信號對脂肪細胞分化及其脂質和葡萄糖穩態作用的相對作用將是有趣的。PPARγ是SFN介導的肥胖緩解的相關靶點的有力指標,在血漿FFA水平的降低和SFN/蘿卜硫苷給藥后,觀察到葡萄糖攝取增強。然而,應當注意的是,在嚙齒類動物研究中,盡管SFN也能降低血漿TG水平,但它在很大程度上對血漿膽固醇水平沒有益處,甚至可能進一步增加[138,141,144]。此外,在代謝和心血管疾病狀態的背景下,最近的證據還涉及對無菌刺激或非病原體相關刺激(包括損傷相關的分子模式或“危險信號”,如體外刺激)反應而形成的炎癥體、細胞溶質多蛋白復合物的激活/細胞ATP[153154]。據報道,在HFD小鼠中,中高濃度的SFN(30mg/kg)可減輕脂肪變性,這與抑制肝臟炎癥因子表達和抑制IL-1β成熟有關。SFN誘導AMPK的劑量依賴性(5-20μM)激活,導致NLRP3-in-flammasome的自噬激活和下調[155],同樣,在巨噬細胞中,SFN(4-40μM)似乎抑制了NLRP3和NLRC4-in-flammasome的激活,而不是AIM2-in-flammasome的激活[156]。盡管SFN介導的對炎癥的保護可能涉及抑制NFκB信號傳導和誘導NRF2調節的抗氧化防御,但NRF2在抑制炎癥激活中的直接作用仍有爭議,在NRF2-/-小鼠中的研究得出結論:SFN介導的對炎癥體的抑制獨立于NRF2和抗氧化防御基因[157]。因此,進一步的研究有必要確定抑制炎癥激活是否依賴于NFκB和Nrf2信號通路之間的相互作用。

    5.3.心血管影響

    如表2所示,SFN的生理濃度調節血管細胞中的抗氧化和抗氧化還原敏感轉錄途徑。許多研究也支持SFN或其前體蘿卜硫苷對糖尿病或肥胖相關的心血管重塑具有保護作用,其中大多數報告將SFN介導的心血管保護與NRF2表達的恢復或下游靶基因的上調聯系起來[40,134,137-140,158,159]。在經過SFN或蘿卜硫苷處理的嚙齒類動物中,增強的Nrf2抗氧化防御能力與血管脂質過氧化標記物的減少[137]、血管舒張功能的改善[158,160]、血管損傷保護[106]和平均動脈血壓升高的減弱[134142158–161]密切相關。雖然未來使用NRF2-/-的研究可能會積極證實NRF2與這些血管保護作用的關聯,但SFN介導的糖尿病心肌病保護與NRF2活性直接相關。SFN介導的對糖尿病引起的心臟大小、心肌細胞面積增加、射血分數降低、左心室內徑增加以及心臟氧化應激的保護與增強的Nrf2依賴性基因表達相關[134139]。關鍵的是,在NRF2-/-小鼠中,SFN介導的心血管保護作用減弱,確認NRF2活性升高確實會導致功能保護[139]。

    此外,SFN可通過減弱促纖維化和炎癥性TGF-β和NF-κB信號來增強心臟保護作用。研究表明,隨著Nrf2通路的上調,SFN可降低TGF-β和NFκB(p65)的表達,以及纖維化或主動脈或心臟組織中的炎癥標志物(如膠原,TNFα,VCAM-1)[134,137-140]。 Nrf2和TGF-β/NFκB抑制之間的這種關系在大多數糖尿病或心臟代謝研究中很難確定。然而Gu等人進行了相關的研究證明SFN誘導的TGF-β抑制在Nrf2- /-小鼠中被消除,并進一步暗示Nrf2靶基因金屬硫蛋白在TGF-β抑制中具有直接作用,盡管令人驚訝的是沒有心臟肥大或膠原沉積[139]。在這種情況下,不同的飲食或合成Nrf2活化劑產生幾乎唯一的轉錄靶基因標記。因此,需要進一步研究特定的Nrf2靶基因參與介導氧化還原來保護心血管代謝或治療糖尿病并發癥的治療劑。將來選擇可能與SFN一起使用或作為SFN的潛在替代物使用。

    6. 從實驗室到臨床;最近的臨床數據和未來前景

    如上所述,大量體外和體內證據支持飲食中的SFN濃度可預防糖尿病和/或心臟代謝并發癥。然而,據我們所知,很少有研究調查了患有糖尿病或心臟代謝并發癥的SFN患者的療效。在一項小型隨機臨床試驗(RCT)中,使用來自63名II型糖尿?。═2D)患者的數據,補充5-10g /天的花椰菜發芽粉(BSP,BroccoPhane®)4周,導致血漿胰島素水平降低,與安慰劑相比,BSP患者的HOMA-IR指數較低[7]。最近,使用來自97名T2D患者的數據的進一步RCT也證實,給予BSP(150μmol SFN)12周可改善葡萄糖耐量[8]。

    值得注意的是,BSP攝取與ΔHbA1c水平的變化正相關,肥胖受試者的ΔHbA1c比非肥胖受試者具有更顯著的降低。正如這些作者所建議的那樣,SFN可能起到減少糖異生的作用[8],這在患有糖尿病失調和高ΔHbA1水平的T2D患者中被放大。與安慰劑相比,接受SFN的T2D失調的肥胖患者空腹血糖和ΔHbA1c水平降低明顯。此外,在這些受試者中測得的血漿SFN水平(<2μM)與空腹血糖呈顯著負相關,這可能表明某些個體的劑量調整可能進一步提高SFN的干預糖尿病的效率。據我們所知,在男性SFN給藥后,包括有或沒有心臟代謝綜合征的糖尿病患者,沒有報道功能性心血管參數。未來包括這些受試者可能有助于確定SFN的治療潛力是否延伸到心血管系統,類似地,SFN的抗糖尿病效果尚未在T1D或其他糖尿病人群中得到驗證,特別是腎臟保護[135]。關于SFN對肥胖或非肥胖T2D患者肥胖和脂質體內平衡的潛在有益影響,已證實12周的SFN對體重指數(BMI),血漿CHO或TG水平沒有影響[8],然而,其他人確實報告說,在非肥胖的脂肪肝患者中,西蘭花芽粉(BSP)可誘導血漿中的CHO和脂聯素水平的適度降低,并且可以改善功能[165]。對比試驗還報道,富含蘿卜硫苷的花椰菜消耗在降低血漿CHO方面表現出增強的效果[9]。這些差異引起了有效的擔憂,即在細胞/動物模型中觀察到的SFN的保護作用可能無法完全轉化為人或選擇的目標人群,治療持續時間或我們在某些患者中最大化SFN生物利用度的能力可能需要仔細重新考慮。

    除了SFN作為T2D [7,8,39,97]以及其他疾病的有效和安全治療的有希望的治療潛力之外,最近對使用遺傳修飾菌株和疾病模型的組合的SFN的作用的機制見解進一步拓寬了我們對氧化還原敏感轉錄改變如何影響關鍵生理過程的認識。特別令人感興趣的是氧化還原調節對鐵穩態,內分泌信號傳導和能量代謝的影響,這無疑將演變為未來研究的令人興奮的領域,并最終可能導致對SFN治療敏感的新候選疾病過程的識別。此外,值得強調的是,與目前正在研究的其他營養品相比,與其他營養品(如姜黃素、白藜蘆醇)相比,SFN具有更大的生物利用度,證明其具有更高的安全性,并能保持其生物活性。由于谷胱甘肽結合率相對較低[37],低水平對靶基因表達的累積影響以及以協同方式調節幾種關鍵氧化還原敏感轉錄途徑(如NRF2、NFκB和PPARγ)的有效能力。這種精心協調的血管平衡,考慮到糖尿病和心臟代謝并發癥,并總結在圖1(圖形摘要)中,可以解釋為一種人類涉及氧化、內分泌、代謝、免疫的復雜慢病的有效治療方法。從這里提供的證據來看,毫無疑問Nrf2是SFN介導的糖尿病和心臟代謝并發癥保護的主要因素,但它顯然不是唯一重要的轉錄調節因子,多種轉錄途徑的協同調節可能是SFN作為糖尿病和心臟代謝治療劑的有效性。
     
    縮寫:

    ACS,?;o酶A合成酶; ARE / EpRE,抗氧化/親電子反應元件; Bcl-2,B細胞淋巴瘤2;體重指數,體重指數; BSP,西蘭花芽粉; CAT,過氧化氫酶; C / EBP,CCAAT /增強子結合蛋白; CD36,CD36分子/血小板反應蛋白受體; CHO,膽固醇;CVD,心血管疾病; DSS,硫酸葡聚糖鈉; Eselectin,CD62抗原樣家族成員E; FFA,游離脂肪酸; FAS,脂肪酸; FATP,脂肪酸轉運蛋白;GSH,谷胱甘肽; GsK,甘油激酶; GST,谷胱甘肽S-轉移酶; HFD,高脂肪飲食; HO-1,血紅素加氧酶-1; ICAM-1,細胞間粘附分子-1; IκB,抑制性κB蛋白; IL-12,白細胞介素-12; iNOS,誘導型一氧化氮合酶; Keap1,Kelch樣ECH相關蛋白; LPS,脂多糖; NFκB,核因子-κB; Nrf2,核因子紅細胞2相關因子2; NQO1,NAD(P)H:醌氧化還原酶1; oxLDL,氧化低密度脂蛋白; 15d-PGJ2,15-脫氧-δ-12,14-前列腺素J2; PEPCK,磷酸烯醇丙酮酸羧激酶; PGC1α,PPARγ共激活因子1α; PPRE,PPAR反應元素; PPARγ,過氧化物酶體增殖物激活受體γ; RCT,隨機對照試驗; RXRα,維甲酸X受體α; SFN,Sulforaphane; SIRT1,Sirtuin 1; sMaf,小肌肉腱膜纖維肉瘤蛋白; SOD,超氧化物歧化酶; SQSTM1 / p62,Sequestosome 1; T1D,1型糖尿病; T2D,II型糖尿病; TG,甘油三酯; TGF-β,轉化生長因子-β; TNFα,腫瘤壞死因子α; VCAM-1,血管細胞粘附分子-1
     
     
     
     
    文章亮點

    蘿卜硫素(SFN)同時調節Nrf2,NFκB和PPARγ信號傳導。
    糖尿病中直接Nrf2-PPARγ串擾的證據尚不明確。
    SFN可以保護血管,脂肪,肝和/或胰腺細胞和組織。
    SFN在II型糖尿病患者中的臨床試驗表明它可能是一種有前景的療法。

    圖文摘要:


     



     

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