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    Keap1-Nrf2信號在情緒障礙中的重要作用:綜述與展望

    發表于:2020-04-28   作者:admin   來源:本站   點擊量:5206

    Essential Role of Keap1-Nrf2 Signaling in Mood Disorders: Overview and Future Perspective
    (Keap1-Nrf2信號在情緒障礙中的重要作用:綜述和未來展望
     
    摘要
    抑郁癥是最常見的心境障礙之一,復發率很高。積累的證據表明,Kelch樣紅系細胞CNC同源性衍生蛋白(ECH)相關蛋白1(Keap1)-核因子(紅系衍生2)-樣2(Nrf2)系統在與抑郁癥相關的炎癥中起著關鍵作用。臨床前研究表明,抑郁樣表型小鼠海馬額葉前部皮層(PFC)、CA3區和齒狀回(DG)中的Keap1和Nrf2蛋白表達低于對照小鼠。在習得性無助性范式中,抑郁樣表型大鼠海馬PFC和DG中的Keap1和Nrf2蛋白水平也低于對照大鼠和彈性大鼠。此外,具有抑郁樣表型的嚙齒動物促炎細胞因子水平更高。有趣的是,與野生型小鼠相比,Nrf2敲除(KO)小鼠表現出抑郁樣表型和更高的血清促炎性細胞因子水平。同時,與野生型小鼠相比,Nrf2-KO小鼠的腦源性神經營養因子(BDNF)在海馬PFC、CA3區和DG中的表達較低。7,8-二羥基黃酮是一種TrkB激動劑,刺激PFC、CA3區和DG中的BDNF-TrkB,在Nrf2-KO小鼠中顯示出抗抑郁作用。用天然的Nrf2激動劑蘿卜硫素進行預處理,可以防止炎癥或慢性社會挫敗應激后的小鼠出現抑郁樣表型。有趣的是,在小鼠幼年期和青少年期飲食中攝入含0.1%蘿卜硫苷(蘿卜硫素的前體)的食物可以預防成年期小鼠慢性社會挫敗應激后的抑郁樣表型。此外,嚴重抑郁癥和雙相情感障礙患者的頂葉皮層中Keap1和Nrf2的蛋白表達低于對照組。這些發現表明,Keap1-Nrf2系統在應激彈性中起著關鍵作用,這與心境障礙的病理生理學有關。因此,飲食中攝入包含蘿卜硫苷(或蘿卜硫素) 十字花科蔬菜,可能預防或盡量減少抑郁癥患者因應激和/或炎癥引起的緩解后復發。在綜述中,作者將討論Keap1-Nrf2系統在情緒障礙中的作用。
     
    簡介
    抑郁癥是世界上最常見的精神疾病之一,是一種高復發率的心境障礙。世界衛生組織(WHO)估計,各年齡段共超過3.2億人患有抑郁癥,并強調這種疾病是全球疾病負擔的主要原因(World Health Organization [WHO], 2017)。盡管目前還不清楚抑郁癥病理生理學的確切機制,但積累的證據表明,抑郁癥的病理生理學中存在炎癥過程(Dantzer et al., 2008; Hashimoto, 2009; Miller et al., 2009; Raison et al., 2010; Hashimoto, 2015; Mechawar and Savitz, 2016; Miller and Raison, 2016; Zhang et al., 2016; Miller et al., 2017)。薈萃分析顯示,與健康對照組相比,進行或不進行藥物治療的抑郁癥患者血液中促炎細胞因子水平更高(Dowlati et al., 2010; Young et al., 2014; Haapakoski et al., 2015; Köhler et al., 2018)。研究表明,抑郁癥患者死后的大腦樣本中促炎細胞因子的基因表達水平升高(Dean et al., 2010; Shelton et al., 2011)??傊?,炎癥可能在抑郁癥的病理生理學中起著關鍵作用。
    在過去的十年里,人們對早期干預心境障礙的潛在益處越來越感興趣。一些證據表明,營養對抑郁癥的發展有很大影響(Lin et al., 2010; Murakami and Sasaki, 2010; Bazinet and Layé, 2014; Mello et al., 2014; El-Behadli et al., 2015; Opie et al., 2015; Lin et al., 2017; Hsu et al., 2018; Wang et al., 2018)。最近的薈萃分析表明,水果、蔬菜、魚類和全谷物的高攝入量與較低的抑郁癥風險有關(Lai et al., 2014; Liu et al., 2016; Saghafian et al., 2018)。
    在本綜述中,作者將討論Keap1(Kelch樣紅系細胞CNC同源衍生蛋白[ECH]-相關蛋白1)]-Nrf2(核因子(紅系衍生)樣2)系統在抑郁癥病理生理學中的作用,因為Keap1-Nrf2系統在炎癥中起著關鍵作用。此外,我們還提到了天然Nrf2激動劑蘿卜硫素(SFN)作為心境障礙營養干預的臨床意義。
     
    Keap1-Nrf2系統
    Nrf2是一種轉錄因子,在細胞抵御氧化應激中起著關鍵作用。它與抗氧化反應元件(ARE)結合,ARE位于許多II相解毒或抗氧化酶及相關應激反應蛋白的編碼基因的啟動子區(Kobayashi et al., 2013; Ma, 2013; Suzuki et al., 2013a; Suzuki and Yamamoto, 2015; Yamamoto et al., 2018)。在正常條件下,Nrf2被Keap1抑制,Keap1是Nrf2降解的銜接蛋白(Suzuki等人,2013a;Suzuki和Yamamoto,2015)。在氧化應激期間,Nrf2去抑制并激活保護基因的轉錄(Suzuki et al., 2013a; Suzuki and Yamamoto, 2015)。重要的是,Keap1-Nrf系統在炎癥相關的發病機制中起著關鍵作用(Kobayashi et al., 2013; Suzuki et al., 2013a; O’Connell and Hayes, 2015; Suzuki and Yamamoto, 2015; Wardyn et al., 2015; Yamamoto et al., 2018)。在癌細胞中,Nrf2激活對癌癥承載宿主是有益的還是有害的,取決于時間(啟動、促進和轉移)和位置(癌細胞或微環境)(Yamamoto et al., 2018)。
     
    Nrf2激動劑
    基于Nrf2在預防各種病理狀況中的作用,我們努力從天然來源中分離或開發有效且特異的Nrf2激動劑(Yamamoto et al., 2018)。天然強效抗炎化合物蘿卜硫素(SFN:1-異硫氰酸-4-甲基亞磺酰丁烷)是一種有機硫化合物,來自于十字花科蔬菜(如西蘭花芽苗)中發現的硫代葡萄糖苷前體-蘿卜硫苷(一種硫代葡萄糖苷或b-硫代葡萄糖苷-N-羥基硫酸鹽)(圖1)(Zhang et al., 1992; Fahey et al., 1997; Kwak and Kensler, 2010; Kensler et al., 2013; Fahey et al., 2015)。眾所周知,通過內源性黑芥子酶(Fahey et al., 2015),蘿卜硫苷可以轉化為SFN。SFN的有益作用被認為是通過激活Nrf2通路,再經ARE上調II相解毒酶和抗氧化蛋白來介導的(Suzuki et al., 2013a; Suzuki and Yamamoto, 2015)。
     

    圖1 蘿卜硫素及其前體蘿卜硫苷的化學結構。十字花科蔬菜含有蘿卜硫苷,一種蘿卜硫素(SFN)的硫代葡萄糖苷衍生物)。
     
    TBE-31 [(±)-(4βS,8αR,10αS)-10α-乙炔基-4β,8,8-三甲基-3,7-二氧代-3,4β,7,8,8α,9,10,10α-八氫萘-2,6-二腈]和MCE-1 [(±)-3-乙炔基-3-甲基-6-氧代環己基-1,4-二烯腈]是新型的Nrf2激動劑(Honda et al., 2007; Dinkova-Kostova et al., 2010; Honda et al., 2011; Kostov et al., 2015; 圖2)。富馬酸二甲酯(圖2)是一種治療多發性硬化癥的新型口服藥物,通過Nrf2依賴性抗氧化反應起到神經保護作用(Al-Jaderi and Maghazachi, 2016; Mills et al., 2018)。甲基巴多酮是2-氰基-3,12-二氧代齊墩果-1,9-二烯-28-酸(CDDO)的C-28甲酯,稱為CDDO-ME(圖2),是合成三萜類化合物的衍生物。甲基巴多酮已用于治療癌癥(包括白血病和實體瘤)、慢性腎病和其他疾?。╓ang et al., 2014)。在日本正在進行甲基巴多酮治療糖尿病腎病的臨床試驗(Yamamoto et al., 2018),盡管在美國由于終末期腎病患者心臟并發癥的發生而暫停了其臨床試驗(Pergola et al., 2011; de Zeeuw et al., 2013)。
     

    圖2 Nrf2激動劑的化學結構(TBE-31,MCE-1,富馬酸二甲酯,甲基巴多酮)。
     
     
    Nrf2激動劑對軸突生長的影響
    神經可塑性,包括軸突生長和神經保護,在細胞水平上對治療藥物的有益效果起著至關重要的作用(Lu and Dwyer, 2005;Williams and Dwyer, 2009)。Yao等(2016b)報告,在PC12細胞中,SFN增加了軸突生長的細胞的數量。此外,Nrf2 siRNA處理可阻斷SFN對NGF(神經生長因子)誘導的軸突生長的增強作用,但不能阻斷陰性對照(Yao et al., 2016bb),表明SFN通過激活Nrf2增強了NGF誘導的軸突生長。
    Yao 等(2016a)報道,TBE-31和MCE-1也增強了NGF誘導的PC12細胞的軸突生長。Nrf2 siRNA阻斷了TBE-31和MCE-1對PC12細胞軸突生長的潛在影響。另有報道,黃芪皂苷IV通過激活Akt依賴的Nrf2通路減弱了鉛誘導的軸突生長抑制(Yu et al., 2017)??傊?,Nrf2激動劑可通過激活Nrf2來促進軸突的生長(Yang et al., 2015c; Yao et al., 2016a,b)。
     
    具有抑郁樣表型嚙齒動物Keap1-Nrf2信號轉導的變化
    慢性社會挫敗應激(CSDS)模型被廣泛用作抑郁癥的動物模型(Krishnan and Nestler, 2008; Nestler and Hyman, 2010; Golden et al., 2011)。CSDS后抑郁樣表型的易感小鼠血液中促炎細胞因子水平較高[例如腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6、IL-10和IL-1B](Zhang et al., 2017a)。
    Western blot分析顯示,抑郁樣表型小鼠的CA3區、DG和PFC中的Keap1和Nrf2蛋白水平顯著低于對照小鼠(Yao et al., 2016b)。相反,與對照組相比,CA1區和伏隔核(NAc)中的Keap1和Nrf2蛋白水平沒有差異(Yao et al., 2016b)。這些發現表明,CA3、DG和PFC中較低水平的Keap1和Nrf2可能與CSDS后的抑郁樣表型有關。
    習得性無助(LH)模型也被用作抑郁癥的動物模型(Krishnan and Nestler, 2008)。在LH模型中,大約20-40 %的大鼠對不可避免的應激有彈性(Yang et al., 2015a,b; Yang et al., 2016)。LH(易感)大鼠的血清(原文血液,對照參考文獻確定為血清)IL-6水平高于對照組和彈性大鼠(而mPFC組織中IL-6水平無顯著性差異,譯者注)(Yang et al., 2015a),這表明外周炎癥可能有助于應激彈性,而不是對應激的易感性。LH(易感)大鼠海馬PFC和DG中的Keap1和Nrf2蛋白水平低于對照組和非LH(彈性)大鼠(Zhang et al., 2018)。這些結果表明,Keap1-Nrf2信號可能有助于應激彈性,這與主要精神疾病的病理生理學有關(Zhang et al., 2018)。
     
    嚴重抑郁癥患者樣本中Keap1-Nrf2信號轉導的變化
    與健康對照組(n=35)相比,嚴重抑郁癥(MDD)患者(n=30)的Nrf2及其調節因子Keap1,以及外周血單核細胞胞漿中的NF-kB表現出較高水平,這表明抑郁癥可能以轉錄因子Keap1-Nrf2的上調為特征(Lukic et al., 2014)。利用全基因組轉錄譜和基于啟動子的生物信息學策略,Mellon等人(2016)測量未服用藥物的MDD受試者(n=20)及其年齡和性別匹配的健康對照組(n=20)的白細胞中白細胞轉錄因子(TF)活性。在非藥物治療的MDD受試者的白細胞中,生物信息學分析顯示cAMP應答元件結合/激活TF(CREB/ATF)的轉錄活性增加,與Nrf2相關的TFs活性增加。8周的抗抑郁治療與抑郁癥狀顯著降低和Nrf2活性降低有關,但與CREB/ATF活性無關。相比之下,其他轉錄調控途徑,包括核因子kappa-b細胞(NF-kB)、早期生長反應蛋白1-4(EGR1-4)、糖皮質激素受體和干擾素反應性TFs,在疾病功能或治療方面均無差異。這些結果表明,Nrf2信號可能通過激活免疫細胞轉錄組動力學而促進MDD,最終可能通過循環介質影響動機和情感過程(Mellon et al., 2016)。
    精神疾病患者的死后組織是一種未充分利用的物質,可用于轉化遺傳和/或臨床前研究(Hashimoto et al., 2007; McCullumsmith et al., 2013; Mechawar and Savitz, 2016; Yang et al., 2017)。一項使用尸檢后大腦樣本的研究表明,與對照組相比,MDD和雙相情感障礙患者的頂葉皮質中的Keap1和Nrf2表達降低(Zhang et al., 2018)。最近的一項研究顯示,MDD患者背外側額葉前部皮質中Nrf2的表達降低了(-21%)(Martín-Hernández et al., 2018)。這些結果表明,Keap1-Nrf2信號的降低在MDD和雙相情感障礙等心境障礙的病理生理學中起著關鍵作用(Zhang et al., 2018)。
     
    人類Nrf2啟動子基因的單核苷酸多態性
    人類中的Nrf2活性主要通過蛋白質穩定性來調節,主要由Keap1調節,但也在轉錄水平上調節(Yamamoto et al., 2018)。在人類中,位于轉錄起始位點上游617 bp處的Nrf2啟動子單核苷酸多態性(SNP:rs6721961)降低了Nrf2轉錄水平(Yamamoto et al., 2006; Yamamoto et al., 2018;圖3)。熒光素酶分析顯示-617位(C變到A)的多態性影響Nrf2的基礎水平,從而導致ARE介導基因的轉錄減弱(Marzec et al., 2007;圖3)。有趣的是,擁有這種單核苷酸多態性的受試者更易患急性肺損傷和相關疾?。∕arzec et al., 2007),而且這種單核苷酸多態性也被發現與非小細胞肺癌的發病率相關(Suzuki et al., 2013b)。此外,還報告了這種單核苷酸多態性的種族差異(Marzec et al., 2007)。因此,研究這種單核苷酸多態性是否會影響對心境障礙的易感性是有意義的。
     

    圖3 Nrf2基因啟動子區的單核苷酸多態性(rs6721961)。Nrf2基因啟動子的單核苷酸多態性(rs6721961)改變了Nrf2基因的轉錄水平,導致Nrf2靶基因的表達發生改變。Nrf2/sMAF(small MAF)蛋白復合物通過占據包含抗氧化反應元件(ARE)的順式作用增強子序列來調節氧化應激反應。Yamamoto等人的輕微修改版本(2018)。
     
    Nrf2-KO小鼠的抑郁樣表型
    Nrf2-KO小鼠血清TNF-α、IL-6、IL-10和IL-1b水平顯著高于野生型小鼠,提示Nrf2-KO小鼠有炎癥(Yao et al., 2016b)。在懸尾實驗(TST)和強迫游泳試驗(FST)中,Nrf2-KO小鼠的TST和FST靜止時間高于WT小鼠。在1%蔗糖偏好實驗(SPT)中,Nrf2-KO小鼠的蔗糖偏好低于WT小鼠,說明Nrf2-KO小鼠快感缺乏。與此同時,Nrf2-KO小鼠的CA3區、DG和PFC中的腦源性神經營養因子(BDNF)及其受體TrkB信號低于WT小鼠。此外,KO小鼠CA3區、DG和PFC中AMPA受體1(GluA1)和突觸后密度蛋白95(PSD-95)的蛋白水平低于WT小鼠。有趣的是,7,8-二羥基黃酮(一種TrkB激動劑)通過刺激PFC、CA3區和DG中的TrkB,在Nrf2-KO小鼠中產生抗抑郁作用(Yao et al., 2016b)。此外,抗炎藥羅非昔布逆轉了Nrf2-KO小鼠的抑郁樣行為(Martín-de-Saavedra et al., 2013)。另外,選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)氟西汀的長期治療增加了皮質酮(CORT)處理的Nrf2-KO小鼠皮質和海馬中的BDNF(Mendez-David et al., 2015),表明恢復Nrf2信號傳導僅是氟西汀誘導的神經保護作用中的一部分(文獻中說明Nrf2-KO小鼠丟失Nrf2會導致慢性炎癥引起抑郁樣表型,Nrf2信號與抑郁樣表型;氟西汀可逆轉CORT誘導的小鼠焦慮/抑郁樣行為(焦慮/抑郁小鼠模型,CORT模型),恢復CORT誘導的皮質和海馬區Nrf2蛋白水平及其靶基因的降低,譯者注)。這些研究結果表明,Nrf2通過有效的抗炎作用在嚙齒動物抑郁樣表型中起著關鍵作用??傊?,Nrf2-KO小鼠很可能通過炎癥、BDNF-Trkb信號下降和突觸生成減少表現出抑郁樣表型(圖4,原文為圖5,譯者注;Yao et al., 2016b)。
     

    圖4 提出的Keap1-Nrf2系統在抑郁癥中作用的假說。炎癥導致前額皮層和海馬中Keap1和Nrf2表達降低。隨后,炎癥誘導的Keap1和Nrf2蛋白減少可導致BDNF-TrkB信號下降和突觸發生減少,導致抑郁樣表型。TrkB激動劑可能具有抗抑郁作用。青春期早期攝入十字花科蔬菜中的蘿卜硫苷(或SFN)可能會在成年時授予應激彈性,而營養不良可能在應激或炎癥引起的抑郁發病中起作用。
     
    相反,Bouvier等(2017)報告稱,Nrf2-KO小鼠沒有表現出抑郁樣表型,盡管KO小鼠以氧化應激和海馬CA3區錐體細胞的解剖改變為特征。然而,當暴露于慢性輕度應激下3周時,Nrf2-KO小鼠出現了抑郁樣表型,該過程可通過用抗氧化劑預處理預防(Bouvier et al., 2017)。這項研究也表明了Nrf2依賴的持續氧化應激在應激誘導的抑郁癥易感性中的作用。
     
    Nrf2激動劑在嚙齒動物抑郁模型中的抗抑郁作用
    當對嚙齒類動物施用細菌內毒素脂多糖(LPS)時,炎癥發生后24小時觀察到抑郁樣行為(Dantzer et al., 2008; O’Connor et al., 2009; Zhang et al., 2014; Zhang et al., 2016)。以如SSRIs和5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的抗抑郁藥預處理后,可預防由LPS誘導的抑郁樣行為和血清促炎細胞因子如TNF-α的改變(Ohgi et al., 2013; Yao et al., 2015; Dong et al., 2016)。所有這些發現都表明炎癥與抑郁癥相關,抗炎藥可以改善抑郁癥患者的抑郁癥狀。
    SFN預處理顯著阻斷了單次LPS給藥后血清TNF-α水平的升高(Zhang et al., 2017b)。此外,SFN顯著增強了LPS給藥后血清IL-10的升高。LPS給藥后,SFN減弱了TST和FST靜止時間的延長。另外,SFN恢復LPS誘導的腦區蛋白(如BDNF、PSD-95和GluA1)和樹突密度到對照水平(Zhang et al., 2017b)。此外,TBE-31或MCE - 1可降低LPS給藥后TNF-α水平的升高。給予TBE-31或MCE-1可減少LPS給藥后TST和FST靜止時間的增加(Yao et al., 2016a)。
    在CSDS模型中,SFN預處理減弱了社交回避時間的降低和蔗糖偏好的下降。此外,SFN還可減弱了抑郁樣表型小鼠PFC和海馬中Nrf2和Keap1蛋白水平的下降(Yao et al., 2016b)。Li等(2018)報告稱,PFC、海馬和骨骼肌中Keap1-Nrf2信號的降低可能促成了保留性神經損傷(SNI)后快感缺乏的易感性,SFN通過恢復Keap1-Nrf2信號的正常對SNI大鼠發揮有益作用。這些結果表明,Keap1-Nrf2信號在抑郁癥中起重要作用,SFN是一種能夠刺激Keap1-Nrf2信號通路的預防性化合物(Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b; Li et al., 2018)。綜上所述,如SFN、TBE-31和MCE-1等Nrf2激動劑可能是治療炎癥(或應激)相關抑郁癥的潛在預防或治療性藥物(Yao et al., 2016a,b; Zhang et al., 2016, 2017b; Li et al., 2018)。
     
    CSDS抑郁模型中膳食攝入SFN前體的影響
    SFN是由它的前體-十字花科蔬菜中蘿卜硫苷在體內產生的。在此之前,我們證明,在少年期和青年期的飲食中攝入富含0.1%蘿卜硫苷的食物可以預防成年時苯環己哌啶(原為一種獸用鎮靜劑,又稱“天使粉”,是一種非法的迷幻藥物,譯者注)誘導的認知缺陷和PFC中的小清蛋白(PV)陽性細胞的丟失(Shirai et al., 2015)。此外,我們還報告,在少年期和青年期的飲食中攝入富含0.1%蘿卜硫苷的食物可預防母體免疫激活后的成年后代發生精神?。∕atsuura et al., 2018)。這些發現表明,在高危精神病受試者中,飲食中攝入富含蘿卜硫苷的蔬菜可能會預防年輕成人向精神病患者的轉變(Hashimoto, 2014; Shirai et al., 2015; Matsuura et al., 2018)。
    有趣的是,在少年和青年階段,飲食中攝入含0.1%蘿卜硫苷的食物可以預防成人期CSDS后的抑郁樣表型(Yao et al., 2016b)。因此,在少年期和青年期的飲食中攝入含0.1%蘿卜硫苷的食物可以賦予其成年期應激彈性。
     
    健康受試者和神經發育障礙患者中SFN的臨床研究
    Sedlak等(2018)報告稱,在每天SFN口服給藥7天后,健康受試者的血液谷胱甘肽(GSH)水平上升。此外,觀察到血液與丘腦中的GSH水平在SFN治療后和治療前的比率存在顯著正相關(個體GSH(處理后血液)/GSH(處理前血液)與GSH(處理后腦部)/GSH(處理前腦部)顯著正相關,譯者注),且治療后大腦GSH水平持續升高。這項研究表明了探索外周GSH與臨床/神經心理測量之間關系的價值,以及SFN對神經精神疾病中功能改變測量的影響。
    一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究表明,富含SFN的西蘭花芽苗提取物可以改善患有自閉癥譜系障礙的青年男性受試者的社交互動、異常行為和言語交流(Singh et al., 2014; Lynch et al., 2017)。此外,一項初步研究表明,,補充富含蘿卜硫苷的西蘭花芽苗提取物8周對治療精神分裂癥患者的認知障礙是有效的(Shiina et al., 2015))??傊?,SFN可能是治療神經發育障礙的潛在化合物。
     
    Nrf2在其他潛在化合物的抗抑郁機制中的作用
    西洛他唑用于治療周圍血管疾病患者間歇性跛行癥狀。在慢性約束應激(CRS)模型中,西洛他唑可預防抑郁樣行為(Abuelezz and Hendawy, 2018)。此外,西洛他唑還調節了CRS大鼠海馬中Nrf2蛋白、血紅素加氧酶-1(HO-1)和NAD(P)H:醌氧化還原酶-1(NQO-1)基因的表達。這些發現表明,西洛他唑通過刺激Nrf2通路介導的氧化還原防御機制來預防氧化應激,從而具有預防性抗抑郁作用(Abuelezz and Hendawy, 2018)。
    從芹菜籽中提取的小分子化合物DL-3-N-正丁基苯酞(NBP)經中國國家食品藥品監督管理局批準用于治療缺血性中風(Abdoulaye and Yi, 2016)。NBP減弱了大鼠的抑郁樣行為,增加了促炎細胞因子(如IL-1b和IL-6)的表達。除抗炎作用以外,NBP還降低了LPS誘導的海馬氧化應激反應,增強了Nrf2靶向信號(Yang et al., 2018)。
    一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗表明,NBP與安慰劑相比對阿爾茨海默病評估量表認知分量表(ADAS-cog)和臨床醫生基于訪談的總體印象變化加護理者輸入(CIBIC-plus)的影響更大。NBP相關不良事件不常見,主要由輕度胃腸道癥狀組成(Jia et al., 2016)。因此,研究NBP是否能改善抑郁癥患者的抑郁癥狀具有重要意義。
     
    Nrf2抑制劑
    與Nrf2激動劑相比,Nrf2抑制劑的開發尚處于起步階段(Yamamoto et al., 2018)。例如,Nrf2持續激活的癌癥表現出對Nrf2的耐藥性和細胞增殖功能的高度依賴性(Yamamoto et al., 2018)。植物性產品鴉膽子苦醇(圖5,原文為圖4,下同,譯者注)降低了Nrf2蛋白水平,并使癌細胞對化療和放療敏感(Ren et al., 2011)。另一種Nrf2抑制劑常山酮(圖5)是常山乙素的一種鹵代合成衍生物,常山乙素是一種天然的喹唑啉酮生物堿,在中草藥常山(Dichraa febrifuga)中發現。常山酮對具有構成性Nrf2穩定性的癌細胞起化療增敏作用(Tsuchida et al., 2017)。此外,Singh等(2016)證明ML-385 [N-[4-[2,3-二羥基-1-(2-甲基苯甲酰)-1H-吲哚-5-基]-5-甲基-2-噻唑基]-1,3-苯并二茂-5-乙酰胺](圖5)是一種新穎的、特異性的Nrf2抑制劑。因此,研究這些Nrf2抑制劑是否能影響嚙齒類動物的抑郁樣表型具有重要意義。
     

    圖5 Nrf2抑制劑的化學結構(鴉膽子苦醇、常山酮、ML-385)。
     
    結論與展望
    具有抑郁樣表型的嚙齒動物血液中促炎細胞因子水平較高,表明炎癥在嚙齒動物抑郁樣表型中起作用。此外,具有抑郁樣表型的嚙齒動物在PFC和海馬體中的Keap1和Nrf2表達較低(Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b)。有趣的是,我們發現MDD和雙相情感障礙患者的頂葉皮層中Keap1和Nrf2的表達降低(Zhang et al., 2018)??紤]到BDNF-Trkb信號在抑郁癥中的重要作用(Nestler et al., 2002; Hashimoto et al., 2004; Duman and Monteggia, 2006; Hashimoto, 2010; Zhang et al., 2016),炎癥(或應激)誘導的Keap1-Nrf2系統的減少可能會減少BDNF-Trkb信號和突觸生成,導致抑郁樣表型(圖4,原文為圖5,譯者注)。值得注意的是,Trkb激動劑7,8-DHF對Nrf2-KO小鼠(Yao et al., 2016b)、LPS處理小鼠(Zhang et al., 2014)和CSDS敏感小鼠(Zhang et al., 2015)具有抗抑郁作用,這表明Keap1-Nrf2系統與BDNF-Trkb信號傳導之間可能存在聯系(Mendez-David et al., 2015; Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b; Li et al., 2018; 圖4,原文為圖5,譯者注)。
    青年期早期的營養狀況可能對成年期精神疾病的發病和嚴重程度有很大影響(Paus et al., 2008; O’Connor and Cryan, 2014)。在過去的十年中,人們對早期干預精神疾?。ㄈ缫钟舭Y)的潛在益處越來越感興趣(Paus et al., 2008; O’Connor and Cryan, 2014; Sarris et al., 2015; Correll et al., 2018)。
    臨床前研究結果表明,在少年和青年期的飲食中攝入蘿卜硫苷可以預防CSDS或LPS給藥后出現的抑郁樣行為(Yao et al., 2016b; Zhang et al., 2017b),表明蘿卜硫苷對抑郁癥有預防作用。因此,在少年和青年期飲食中攝入蘿卜硫苷(或SFN)可能會在成年時帶來應激彈性(圖4)。因此,在兒童和青少年階段的飲食中攝入蘿卜硫苷(或SFN),有可能預防在成年期出現抑郁癥。由于心境障礙患者的復發率較高,因此飲食中攝入蘿卜硫苷(或SFN)可預防或減少抑郁癥患者因炎癥和/或應激引起的復發。
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